肺腫瘤血栓性微血管病臨床診斷一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王杰 黃華萍 李羲 鐘有清 曾慈梅

von Herbay等1990年首次提出肺腫瘤血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy, PTTM)，該病是腫瘤細(xì)胞栓塞到肺小血管，激活凝血及肺小動(dòng)脈內(nèi)膜纖維細(xì)胞增殖等反應(yīng)，致細(xì)小動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞，引起肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病的一種疾病[1-2]。PTTM發(fā)病率低，確診率低，死亡率高，不為臨床醫(yī)師熟悉。迄今為止，我國(guó)僅見臺(tái)灣地區(qū)報(bào)告1例。本文報(bào)道1例臨床診斷PTTM病例。以期更好地認(rèn)識(shí)此病，及早診斷，改善預(yù)后。

一、病例資料

患者女性，38歲，“咳嗽1月余，加重伴氣促5 d”于2013年8月5日入院。入院50 d前無(wú)誘因咳嗽，以干咳為主，偶咳少量白色泡沫痰，伴發(fā)熱，體溫最高38 ℃，抗感染治療后無(wú)發(fā)熱，仍咳嗽、咳痰，漸出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，無(wú)胸痛、咯血、心悸、盜汗，精神、飲食差，體重減輕>5 kg。余病史無(wú)特殊。入院查體：T 36.8 ℃，BP 79/38 mmHg，P124次/min，R24次/min。神清，急性病容，自主體位，左鎖骨上窩1腫大淋巴結(jié)，5 mm×5 mm，質(zhì)軟，輕壓痛，活動(dòng)度好。咽紅充血，呼吸稍促，雙肺可聞及少許濕啰音，心率124次/min，律齊，P2>A2，余無(wú)特殊。輔助檢查：2013-07-15胸片：雙下肺間質(zhì)性炎癥。2013-08-01胸部CT平掃：雙肺多發(fā)散在粟粒性病灶，粟粒性肺結(jié)核？肺功能正常。急查結(jié)果：心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速；T波改變。血?dú)夥治觯簆H 7.506，PaCO231 mmHg，PaO278 mmHg，BE 1.4 mmol/L，HCO3-24 mmol/L，SaO295.6%。血生化：Na 130 mmol/L，C-RP 21 mg/L，K 2.9 mmol/L，肌鈣蛋白0.05 ng/ml。BNP 3 063.00 pg/ml。血常規(guī)：RBC 4.07×1012/L，Hb 113 g/L，PLT 146×109/L，NE% 64.6%，WBC 6.46×109/L。降鈣素原0.023 ng/ml。初步診斷“咳嗽、氣促查因：肺部感染？粟粒性肺結(jié)核？間質(zhì)性肺疾病？”。予左氧氟沙星0.6靜滴，及化痰、補(bǔ)液、氧療；復(fù)查CT，完善結(jié)核抗體，痰病原學(xué)，ANA譜等檢查。

次日血壓有所恢復(fù)，其余無(wú)好轉(zhuǎn)。輔助檢查：胸部CT平掃，見圖1。示胸廓對(duì)稱，氣管居中，雙肺血管束增粗，其間似見彌漫粟粒狀高密度影，各段以上支氣管無(wú)明顯狹窄，胸膜和心包未見異常，胸廓入口處及主動(dòng)脈弓旁見多發(fā)稍大淋巴結(jié)，所見骨質(zhì)及胸壁軟組織無(wú)異常。血生化：TP 56.70 g/L，ALB 25.00 g/L。ESR 30.5 mm/h。D-二聚體4.12 mg/L。凝血功能、尿常規(guī)正常。診斷“①咳嗽、氣促查因：間質(zhì)性肺疾??？肺栓塞？②輕度貧血；③電解質(zhì)紊亂”。予糾正電解質(zhì)紊亂、營(yíng)+養(yǎng)支持，余治療同前；予肺血管成像、ANCA、自身抗體三項(xiàng)檢查。

8月7日患者再次出現(xiàn)血壓下降，且咳嗽、氣促加重，精神差，BP 75/50 mmHg，P 140次/min，R 30次/min，余查體同前。輔助檢查：心臟彩超示右心增大，右室流出道增寬；右室前壁稍增厚；中度肺動(dòng)脈高壓；肺動(dòng)脈瓣、二尖瓣少量反流，三尖瓣大量反流；房間隔中上部變薄，未見明顯過(guò)隔血流；心動(dòng)過(guò)速；心包少量積液；左室收縮功能未見明顯異常。肺動(dòng)脈造影，見圖2。示肺動(dòng)脈高壓；右心-腔靜脈反流，考慮為三尖瓣功能不良。腹部彩超示肝靜脈稍擴(kuò)張，結(jié)合臨床考慮肝淤血；膽囊壁水腫、增厚；膽管、脾、胰腺，泌尿系及婦科彩超未見異常。血?dú)夥治?FiO2:40%)：pH 7.508，PaCO222.0 mmHg，PaO270.1 mmHg，SB-4.0 mmol/L，HCO3-17.1 mmol/L，SaO294.2%。結(jié)核抗體陽(yáng)性。痰涂片及培養(yǎng)、1-3-β-D葡聚糖、ANA譜、類風(fēng)濕因子、血常規(guī)、梅毒抗體、艾滋病、及乙、丙肝抗體無(wú)異常。診斷“①肺源性心臟病肺動(dòng)脈高壓 右心功能不全 呼吸衰竭 心源性休克;②亞急性血行播散型肺結(jié)核？③肺栓塞？④間質(zhì)性肺疾?。竣蓦娊赓|(zhì)紊亂;⑥低蛋白血癥”。病情危重，轉(zhuǎn)入搶救室，面罩吸氧及抗凝處理。下午患者反復(fù)氣促，SpO270%，BP 70/50 mmHg，HR 150次/min，予強(qiáng)心、升壓，中心靜脈補(bǔ)液，氣管插管及有創(chuàng)機(jī)械通氣等急救處理，病情進(jìn)一步惡化，8月8日凌晨，搶救無(wú)效死亡。家屬拒絕尸檢。臨床診斷為PTTM。

二、病情診斷

1. PTTM診斷依據(jù)： ①咳嗽1月余后迅速出現(xiàn)的呼吸衰竭，并在短期內(nèi)死亡；②肺動(dòng)脈高壓；③右心室肥厚；④D-二聚體明顯升高；⑤Ⅰ型呼吸衰竭；⑥胸部CT示雙肺彌漫性細(xì)結(jié)節(jié)，樹芽征；⑦CT肺動(dòng)脈造影未見肺栓塞征象；⑧抗感染、抗炎、呼吸循環(huán)支持等治療無(wú)效。

圖1 臨床診斷肺腫瘤血栓微血管病胸部CT表現(xiàn); 注: A-C:雙肺彌漫性細(xì)小小葉中央結(jié)節(jié)，與周圍血管形成樹芽征

圖2 臨床診斷肺腫瘤血栓微血管病CTPA表現(xiàn); 注: A:肺動(dòng)脈主干增寬,提示肺動(dòng)脈高壓；A-C:未見肺栓塞征象

2. PTTM與其他肺疾病的鑒別診斷

(1)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary hypertension, IPAH)： 是一種不明原因的肺動(dòng)脈高壓，多見于育齡婦女，平均患病年齡為36歲，診斷需排除所有已知引起肺動(dòng)脈壓力升高的疾病，患者往往預(yù)后不佳，從出現(xiàn)癥狀到死亡，平均生存期平均2～3年，本例患者生存期不足2個(gè)月，與IPAH不符。

(2)肺栓塞(pulmonary embolism, PE)： 患者雖有嚴(yán)重呼吸困難，D-二聚體升高，Ⅰ型呼吸衰竭，竇性心動(dòng)過(guò)速，肺動(dòng)脈高壓及右心室肥厚等表現(xiàn)，CT肺動(dòng)脈造影未見肺栓塞征象(①直接征象：肺動(dòng)脈內(nèi)的低密度充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血管之間，或者呈完全充盈缺損，遠(yuǎn)端血管不顯影；②間接征象：肺野楔形密度增高影，條帶狀高密度區(qū)或盤狀肺不張，中心肺動(dòng)脈擴(kuò)張及遠(yuǎn)端血管分支減少或消失。)，可排除此診斷。

(3)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)： 明確誘因下1周內(nèi)出現(xiàn)的急性或進(jìn)展性呼吸困難，伴雙肺斑片浸潤(rùn)影及低氧血癥，且排除胸腔積液、肺不張、肺結(jié)節(jié)、心源性肺水腫、液體負(fù)荷過(guò)重等，為診斷ARDS的依據(jù)，本例不符合。

(4)休克： 是由一種或多種原因誘發(fā)的組織灌注不足所導(dǎo)致的臨床綜合征，包括: ①低血容量性休克；②心源性休克；③分布性休克；④梗阻性休克。本例特點(diǎn)不符合。

根據(jù)以上診斷及鑒別診斷分析,本例臨床特征符合PTTM ,而不符合其他疾病,故臨床診斷為PTTM。

討 論

PTTM最常見癥狀為呼吸困難，還包括干咳、胸痛、心悸、咯血等，及體重減輕等惡性腫瘤表現(xiàn)；查體見呼吸過(guò)速、心動(dòng)過(guò)速、血氧飽和度降低及肺部濕性啰音等[1-9]。部分患者表現(xiàn)為急性或亞急性呼吸衰竭，可伴有肺動(dòng)脈高壓、右心衰竭，病情急速進(jìn)展，甚至突然死亡[9]。PTTM胸部高分辨率CT特點(diǎn)如下：①雙肺彌漫性磨玻璃影(ground glass shadow of both lungs, GGO)[8]；②廣泛網(wǎng)狀間質(zhì)性改變(即小葉間隔增粗)[8]；③雙肺彌漫小葉中央細(xì)小結(jié)節(jié)，與周圍血管形成樹芽征[9]；④雙側(cè)胸膜下散在小片實(shí)變影[8]。大多數(shù)PTTM患者CT肺動(dòng)脈造影示肺動(dòng)脈主干增寬及右心增大，提示肺動(dòng)脈高壓，且無(wú)肺栓塞征象[6-9]。肺通氣/血流灌注掃描大多會(huì)發(fā)現(xiàn)雙肺外帶多發(fā)楔形小的灌注缺損，提示細(xì)小血管閉塞，局部缺血[5,7]。大部分PTTM患者心臟彩超示肺動(dòng)脈高壓、右心室增大、室間隔突向左心室、三尖瓣返流、右心室射血分?jǐn)?shù)下降、左心室射血分?jǐn)?shù)正常[7-9]。近50%的PTTM患者都有右心增大或肥厚表現(xiàn)[4]。大部分PTTM患者D-二聚體和/或纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation product, FDP)升高，伴彌散性毛細(xì)血管內(nèi)凝血(disseminated intracapillary coagulation, DIC)者超過(guò)1/2[1]。

本例患者初起表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，后伴氣短，漸加重，且體重減輕，查體示低血壓，呼吸及心動(dòng)過(guò)速，雙肺濕啰音。胸CT平掃示雙肺彌漫小葉中央性細(xì)結(jié)節(jié)及樹芽征。血?dú)夥治鎏崾竞粑詨A中毒、低氧血癥。D-二聚體升高。心臟彩超示右心增大，右室流出道增寬；右室前壁稍增厚；中度肺動(dòng)脈高壓；肺動(dòng)脈瓣、二尖瓣少量反流，三尖瓣大量反流；左室收縮功能正常。CT肺動(dòng)脈造影示肺動(dòng)脈高壓；右心-腔靜脈反流，考慮為三尖瓣功能不良。經(jīng)抗感染,呼吸、循環(huán)支持等救治，病情繼續(xù)惡化，入院3 d內(nèi)死亡。上述特點(diǎn)不支持肺栓塞、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、非典型致病菌所致的間質(zhì)性肺炎等疾病，與PTTM臨床特點(diǎn)相符(包括：①多以呼吸困難起病，迅速進(jìn)展加重，出現(xiàn)難以糾正的呼吸循環(huán)衰竭致短期內(nèi)死亡;②輔助檢查結(jié)果提示血液高凝，血栓形成，雙肺彌漫性間質(zhì)性改變，急性肺源性心臟病，且無(wú)肺栓塞征象等)。因此，臨床診斷為PTTM。

確診PTTM需肺血管結(jié)構(gòu)改變及腫瘤細(xì)胞組織學(xué)依據(jù)，目前報(bào)道中PTTM生前診斷病例大多是通過(guò)CT引導(dǎo)、外科、經(jīng)支氣管經(jīng)或胸腔鏡肺活檢[5，12]。但是，PTTM患者呼吸困難癥狀相對(duì)無(wú)特異性，通常沒有發(fā)現(xiàn)已知的惡性腫瘤，且臨床狀態(tài)急速惡化，迅速死亡[8]，難以行有創(chuàng)操作做到死前確診，因此，臨床診斷對(duì)于改善預(yù)后意義重大。