糖皮質激素對肺部感染的住院患者治療獲益的Meta分析

張晟肇 張衛東 王慧 李瀟 王國團

肺部感染是臨床常見的呼吸系統疾病，指各類病原體(細菌、病毒、真菌等)引起的氣管-支氣管和肺實質的感染，以感染性肺炎最常見，其中感染性肺炎主要包括社區獲得性肺炎和醫院獲得性肺炎[1]。肺部感染常見致病菌主要是[2-3]肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、需氧革蘭陰性桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等。治療以抗菌藥物對因治療為主，加平喘化痰對癥輔助治療[4]。

在對我院2014年住院患者肺部感染的用藥合理性進行相關數據的采集和分析后，發現吸入用布地奈德混懸液、甲潑尼龍針等糖皮質激素類藥物應用頻率過高，需采用 Meta分析方法評價糖皮質激素在肺部感染住院患者中的療效，重新制定相關臨床用藥方案，促進臨床合理用藥。

資料和方法

一、納入與排除標準

1. 研究設計： 糖皮質激素在肺部感染中的治療效果的隨機對照試驗，發表和未發表的全文和摘要均被納入。語種限制為中、英文。無論是否采用盲法但平行交叉實驗不予納入。

2. 研究對象： 第一診斷為肺部感染的成人住院患者。主要為社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)和醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)的患者。

3. 干預措施： 試驗組給予糖皮質激素治療，對照組給予一般治療(包括不治療、安慰劑治療、支持治療等)。但同時接受的其他治療(如抗菌藥物治療等)應相同。給藥時間、療程、劑量等不限。

4. 結局指標： 可以是定性描述臨床表現，也可以是定量表述各種臨床表現的發生率。

5. 排除標準： ①回顧性分析、綜述及病例報道；②無法獲得全文且無詳細摘要的文獻或無法提取數據的研究；③重復發表的文獻、綜述評論或講座等；④18歲以下患者。

二、檢索策略

計算機檢索PubMed、Ovid、EMbase和The Cochrane Library、知網(CNKI)、萬方數據、CBM，篩選國內外采用糖皮質激素治療肺部感染方案和一般治療方案比較療效的RCT，并追溯其參考文獻。檢索時限截至2017年2月。英文檢索關鍵詞為“steroids, glucocorticoids, hydrocortisone, prednisone, budesonide, cortisol, corticosteroids, methylprednisolone, dexamethasone, community-acquired pneumonia, hospital-acquired pneumonia, pneumonia”。中文檢索關鍵詞為“糖皮質激素、類固醇、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松、地塞米松、布地奈德、社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎、肺炎、肺部感染”。

三、文獻篩選、資料提取和質量評價

由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并評價質量。首先閱讀標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合標準的文獻閱讀全文，以確定是否符合納入標準，之后進行質量評價和數據提取，并交叉核對，存在意見分歧時與第三位研究者討論決定納入與否。

納入研究的方法學質量評價采用Cochrane Reviewer Handbook 5.1.0隨機對照試驗的6條質量評價標準進行評價：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。采用Jadad改良的評分標準，即：①隨機序列的產生：恰當(2分)；不清楚(1分)；不恰當(0分); ②隨機化隱藏：恰當(2分)；不清楚(1分)；不恰當(0分)；未使用(0分); ③盲法：恰當(2分)；不清楚(1分)；不恰當(0分);④撤出與退出：描述了撤出或退出的數目和理由(1分)；未描述撤出或推出的數目和理由(0分)。

四、統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)及其95%CI作為效應量，計量資料采用加權均數差(WMD)及其95%CI作為效應量。首先對納入研究進行異質性檢驗(Q檢驗)，若各研究結果間無異質性(P≥0.1)，則選擇固定效應模型進行Meta分析；各研究結果間存在異質性(P<0.1)，則分析產生異質性的原因。若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。

若各研究結果間異質性過大或異質性來源不明時則行描述性分析。若因納入研究的方法學質量不一而導致存在明顯統計學異質性時，可剔除低質量研究行敏感性分析。Meta分析結果采用森林圖呈現。

結 果

一、文獻檢索結果

供檢索到文獻972篇，經逐層篩選后，最終納入8個RCT[5-12]。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究的質量評價及基本特征見表1，2。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 文獻質量評價

二、Meta分析結果

1. 糖皮質激素治療與CAP患者病死率分析： 納入的8篇文獻均含有糖皮質激素治療組與對照組的病死率的相關數據。對這8篇文獻提取數據進行分析，總樣本量為1 623例，治療組與對照組例數分別為808例和815例。文獻之間異質性較小(P=0.36，I2=9%)，采用固定效應模型分析的結果顯示糖皮質激素對于CAP患者的病死率無明顯影響(OR=0.75，95%CI為0.49～1.14，P=0.18)，見圖2。

圖2 糖皮質激素與CAP病死率的Meta分析

表2 檢索文獻基本信息分析

之后對重癥與未區分重癥CAP進行亞組分析，8篇中有5篇文獻的研究對象為重癥CAP患者[6-8，10-11]。分析結果表明，文獻間異質性較小(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應模型分析，結果可得糖皮質激素治療可以降低重癥CAP患者的病死率(OR=0.36，95%CI為0.17～0.75，P=0.007)，見圖3。說明重癥CAP患者可從糖皮質激素治療中獲益。另外3篇未區分嚴重程度的文獻[5，9，12]分析結果顯示，糖皮質激素治療對于病死率沒有顯著的影響(OR=1.13,95%CI為0.67～1.93，P=0.64)，文獻之間異質性較小(P=0.94，I2=0%)，見圖4。

圖3 糖皮質激素與重癥CAP病死率的Meta分析

圖4 糖皮質激素與未區分重癥CAP病死率的Meta分析

2. 糖皮質激素與平均住院日的Meta分析： 8篇納入文獻中，共有3篇報道了糖皮質激素組與對照組的患者的平均住院日[5-6,11]，同質性檢驗顯示各研究間異質性較小(P=0.31，I2=15%)，故采用固定效應模型合并分析，結果顯示，糖皮質激素組與對照組相比，患者平均住院日縮短(WMD=-1.92，95%CI為-3.00～-0.84)，差異有統計學意義(Z=3.48，P=0.0005)，見圖5。

圖5 糖皮質激素對CAP患者平均住院日影響的Meta分析

3. 糖皮質激素治療對CAP患者出現高血糖發生率的Meta分析： 被納入研究中，有4篇文獻描述了糖皮質激素治療CAP患者出現高血糖的發生率。結果表明，糖皮質激素的治療增加了CAP患者出現高血糖的發生率(OR=2.35,95%CI為1.74～3.16，P≤0.00001)，文獻的異質性較小(P=0.84，I2=0%)，見圖6。

圖6 糖皮質激素治療對CAP患者出現高血糖發生率的Meta分析

4. 發表偏倚: 漏斗圖顯示所有文獻分布基本對稱，見圖7，表明沒有明顯的發表偏倚。

圖7 8篇文獻的發表偏倚漏斗圖

討 論

當肺部感染發生時，循環促炎細胞因子和內分泌系統會發生復雜的相互作用。促炎細胞因子應答的特點是腫瘤壞死因子 -α(tumor necrosis factor- α, TNF-α)隨著白細胞介素(interleukin,IL)-1β 和 IL-6 的上升而短時急劇升高。隨后抗炎細胞因子 IL-10(其可以抑制巨噬細胞和中性粒細胞產生)數量上升，開始抗炎應答以防止出現炎癥反應失控[17]。糖皮質激素具有抑制免疫應答、抗炎、 抗毒、抗休克及調節體液平衡等作用。在炎癥反應中，糖皮質激素可抑制各種炎癥因子的產生、釋放及受體表達，也可以直接抑制免疫細胞及炎癥細胞功能[18]。雖然中美兩國的CAP指南都沒有推薦糖皮質激素常規應用于CAP患者[19-20]，但肺部感染常會存在過度的炎癥反應，過度的炎癥反應不僅會導致局部的肺損傷還會導致全身各臟器功能損害，從而使 CAP 的病程大大加長，使患者的身體痛苦和治療費用雙重增加[21]，因此抗感染治療之外，抗炎治療也成為了臨床關注的重點。

本Meta分析結果顯示：在治療肺部感染時，糖皮質激素對于病死率并沒有顯著的效果；但對于重癥CAP患者，糖皮質激素可以降低患者病死率，此結果符合另外兩項Meta分析的結果[13-14]；平均住院日方面，糖皮質激素可顯著降低平均住院日，值得一提的是，對于重癥CAP患者，根據Salih等[15]的Meta分析結果顯示，重癥CAP患者在平均住院日上也可以明顯獲益；在治療肺部感染時，上述分析結果表明糖皮質激素可明顯增加CAP患者需要用胰島素干預的高血糖的發生率，建議臨床上應考慮糖尿病患者禁用或結合利弊分析慎用糖皮質激素。

本文的局限性：①對于肺部感染的定義多數為感染性肺炎，且感染性肺炎主要包括社CAP與HAP，而由于未檢索到HAP相關的隨機對照試驗(RCT)文獻，故納入的RCT的研究對象均為CAP患者，會使分析的全面性和普適性受到影響；②由于平均住院日的分析僅有三項研究納入，且納入患者數較少，可能需要在臨床上需要更多的研究結果來進行進一步評價；③分析結果所采用的指標(病死率、平均住院日、高血糖發生率)是因為納入研究中，這些指標為部分研究的共有指標，但治療獲益不應只關注上文的分析指標，故文中所分析的指標對于治療獲益的表明不算全面；④以上研究均為國外的文獻，并沒有中國患者納入其中，這一結果是否符合中國國情還需謹慎對待；⑤由于檢索文獻語種為中英文，且筆者可獲得全文的途徑有限，可能造成有相關研究的遺漏；⑥納入研究的8篇文獻在進行時間、地點、所用激素種類、治療療程等方面都存在差異，可能對合并后的分析結果的科學性和嚴謹性造成影響。

綜上所述，對于住院肺部感染患者，糖皮質激素治療可使重癥CAP患者明顯獲益，包括病死率和平均住院日，但同時可能有造成高血糖的風險，應限定在符合重癥CAP標準，如呼吸衰竭或血流動力學不穩定[16]的非糖尿病患者中使用。