不同劑型布地奈徳聯合肺泡表面活性物質治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床分析

余靜 喻婷婷

新生兒呼吸窘迫綜合癥(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)是新生兒較為常見的圍生期疾病，與新生兒肺泡內表面活性物質(pulmonary surfactant, PS)產生不足有關，在早產兒和低出生體重新生兒中具有較高的發病率[1]。盡管NRDS得到越來越多的重視，多種出生前和出生后干預措施得到大規模應用，NRDS的發病率得到了明顯控制，但其治療效果仍有較大提升空間[2]。此外，隨著NRDS患兒生存率的提高，NRDS后支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)的發生率呈明顯升高趨勢。布地奈德是常用于呼吸系統的一種吸入性糖皮質激素，其在NRDS患兒中的療效，以及不同劑型間的治療差異尚不明確[3-5]。為此，本文對53例患兒進行了隨機對照試驗，現報道如下。

材料與方法

一、臨床資料

選擇2015年1月至2017年5月間于我院就診的NRDS患兒53例，其中男23例，女30例，平均胎齡(31.4±3.5)周，平均體質量(1.83±0.72)kg。所有患兒均符合《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治共識指南(2016版)》中的診斷要點，排除合并先天性心肺畸形以及其他系統嚴重疾患和對治療藥物過敏者[6]。采用隨機數表法將患兒分為安慰劑組、混懸液組和粉劑組，研究方案經院倫理學委員會審議通過，并與患兒家屬充分溝通簽訂知情同意書。

二、研究方法

根據患兒病情采取對癥支持治療、無創正壓通氣以及必要時機械通氣。對照組僅通過氣管內給予注射用肺表面活性劑(北京雙鶴，國藥準字H20052128，70 mg)，在確診NRDS后盡快給藥，首次給予70 mg/kg，溶于生理鹽水后經導管分次分體位(平臥位、左側臥位、右側臥位和半臥位)注入氣管內，注入間隔加壓給氧，必要時可在12 h后再次給予相同劑量。混懸液組患兒在安慰劑組的基礎上，氧氣驅動霧化吸入裝置與通氣管路相連，給予布地奈德混懸液(阿斯利康，國藥準字H20090902，2 ml ︰0.5 mg)霧化吸入治療，0.2～0.3 mg/(kg·d)，療程7 d。粉劑組患兒在安慰劑組的基礎上，將布地奈德粉吸入劑(阿斯利康，國藥準字H20080249，100 μg/吸)的噴口與通氣管路相連接，給予0.2～0.3 mg/kg吸入治療，療程7 d。

比較治療前后三組患兒的血氣指標，呼吸困難癥狀、紫紺與機械通氣和氧療時間，統計不同治療方式下BPD的發生率差異。血氣分析指標包括動脈血酸堿度(pH)、氧分壓(PaCO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)和氧合指數(PaO2/FiO2)，對股動脈血采用ABL-80血氣分析儀(丹麥雷度米特)進行測量。

三、統計學方法

結 果

一、一般資料比較

三組患者一般資料比較，差異無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1 三組患兒一般資料間的對比

二、血氣分析指標對比

治療后三組患兒的血氣分析指標均有明顯改善；應用布地奈德治療的患兒明顯優于安慰劑組，其中粉劑組患兒的改善程度最為顯著(P<0.05)，見表2。

三、呼吸困難和紫紺消失時間以及機械通氣和氧療時間對比

應用布地奈德治療的患兒呼吸困難和紫紺消失時間以及機械通氣和氧療時間明顯低于安慰劑組；粉劑組患兒上述時間較混懸液組更短(P<0.05)，見表3。

表3 三組患兒呼吸困難和紫紺消失時間以及機械通氣和氧療時間的對比

注:a表示與安慰劑組相比，P<0.05；b表示與混懸液組相比，P<0.05

四、NRDS患兒發生BPD相關風險的Logistics回歸分析

安慰劑組、混懸液組和粉劑組分別發生BPD病例17例、10例和3例；Logistics回歸分析顯示，低出生體重、早產和感染是BPD的獨立危險因素，采用混懸液和粉劑兩種劑型的布地奈德治療對BPD發生具有保護作用；采用粉劑劑型的患兒BPD發生率明顯低于混懸液組(OR=0.27，95%CI[0.08, 0.93]，P=0.04)，見表4。

討 論

早產兒和低出生體重兒是發生NRDS的主要人群，孕周數在24～25周的早產兒其NRDS發病率高達92%以上，而孕周數為31～32周新生兒的發病率則降至50%左右[7]。隨著出生前糖皮質激素等預防性藥物的應用以及出生后持續呼吸道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)的使用，一部分患兒在不依賴氣管插管進行機械通氣和大量使用PS的情況下也能生存[8]。但流行病研究顯示，BPD的發病率近年來呈顯著升高趨勢，這可能與出生后糖皮質激素使用不足有關[9-13]。

表2 三組患兒治療前后血氣分析指標的對比

注：a表示與治療前比較，P<0.05；b表示與安慰劑組相比，P<0.05；c表示與混懸液組相比，P<0.05

表4 三組患兒重點事件發生情況的對比

血氣分析是反映肺功能，特別是肺換氣功能的最主要指標，動態分析NRDS患兒的血氣指標，不僅能夠指導患兒的通氣治療，還可以評估治療效果。由表3可見，NRDS患兒存在著嚴重的酸中毒、低氧血癥和二氧化碳血癥，氧合指數較低，這與患兒肺泡內缺乏足夠的表面活性物質，導致呼吸阻力增大、肺換氣受阻有關。在治療后，患兒的pH明顯升高，PaO2得到有效恢復，PaCO2明顯降低，氧合指數逐步升高至正常水平；其中，使用布地奈德的患兒血氣分析指數改善程度明顯高于對照組，而采用粉劑型的患兒受益最為明顯。呼吸困難和紫紺是NRDS患兒的典型癥狀，機械通氣時間和氧療時間都是判斷患兒病情轉歸的重要參考指標；由表3可見，采用布地奈德粉劑的患兒癥狀改善最快，可在最短的時間內撤機和停止氧療。

在NRDS患兒治療中，出生后早期應用糖皮質激素的療效和安全性以往存在一定的爭議，對應用糖皮質激素后可能增加患兒肺部感染和其它副作用風險的擔憂，造成其應用較少[14-19]。Baud等[18]進行的多中心、雙盲、安慰劑對照研究顯示，早期在NRDS患兒中靜脈輸注低劑量氫化可的松，能夠有效改善患兒的相關癥狀，并顯著增加無支氣管肺發育不良患兒的存活率。吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids, ICS)相較于靜脈應用糖皮質激素具有對全身作用影響小的特點，布地奈德是最常用的ICS之一。Bassler等[19]對863例NRDS患兒進行的研究顯示，通過霧化吸入布地奈德混懸液，可以顯著降低患兒BPD的發生率，其死亡率與采用安慰劑的對照組無明顯差異。

布地奈德是一種強效糖皮質激素，具有極高的糖皮質受體親和力(約為氫化可的松的200倍)，且其藥物本身既具有活性，局部應用后便可以發揮作用，不需要肝酶代謝，起效時間快。布地奈德作用于NRDS患兒的毛細支氣管和肺泡，能夠有效促進肺泡細胞的成熟，抑制支氣管和肺泡內的炎癥反應(如降低IL-1, IL-6, IL-8等水平)，促進NRDS病情改善，降低BPD的發生風險[20-26]。布地奈德混懸液是最早獲準應用于嬰幼兒的糖皮質激素劑型，由于布地奈德的水溶性極低而脂溶性較高，常需要拋射劑協同，以達到小劑量精確吸入的目的[27]。布地奈德經氧氣驅動霧化拋射進入氣道后，受限于新生兒氣道較為狹窄，在非插管狀態時，約有2/5的藥物沉積于口腔和咽喉部黏膜，全身絕對生物利用度僅為標示劑量的6%左右[21]。而干粉劑型的布地奈德基于微粉化技術制成，可根據氣流形成定量的藥物粉霧而無需拋射劑，對計量的控制更為精準[28]。此外，由于粉霧狀態的布地奈德直徑銷、重量輕、親水性低，能夠有效進入肺泡，全身生物利用率可高達38%，其中在肺泡中的沉積量超過標示量的30%[29-30]。

綜上所述，應用布地奈德聯合PS能夠顯著改善NRDS患兒的血氣指標，促進癥狀轉歸，降低BPD的發生率；粉劑劑型布地奈德的療效明顯優于混懸液。