持續血管腔內肝素灌注治療老年急性下肢缺血的效果分析

黃樂剛，郭清旭，王歡，賈寶成，楊立國，姜明玉

(陸軍總醫院血管外科，北京 100700)

急性下肢缺血(acute lower extremity ischemia，ALI)指發生于下肢的2周內的缺血疾病，大部分原因為動脈內狹窄繼發血栓形成或下肢動脈急性栓塞。ALI臨床癥狀表現為短期內跛行明顯加重、靜息痛甚至足端壞疽，伴或不伴足部神經感覺異常、蒼白等。一旦被診斷為ALI，患者必須盡早接受治療，一般以外科手術或微創腔內治療為主。于肢體遠端切口進行取栓是一種簡單、廉價的手術方式，但受限于管腔直徑，對腘動脈以上的病變并不適宜，且有撕脫動脈內膜、增加創傷、影響遠期預后的弊端。導管溶栓是治療ALI的標準微創治療方法之一，但老年患者應用此療法后出現大出血的風險顯著增加[1]。近十年來，國外常用阿替普酶溶栓[2]治療ALI，但在中國限于經濟原因臨床尚未普遍應用，仍主要以尿激酶作為溶栓劑。對于老年患者，特別是出血風險較高的患者，有沒有一種既安全、創傷又小的治療方式？我們結合解放軍陸軍總醫院血管外科既往臨床上單純應用肝素導管腔內灌注的經驗開展了本研究，目的是評價持續血管腔內肝素灌注療法對于老年ALI患者的安全性及效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2015年7月至2017年2月陸軍總醫院血管外科ALI而接受腔內治療的老年患者67例。男性56例，女性11例，年齡65～88歲。納入標準：(1)年齡≥65歲；(2)癥狀加重時間在2周以內(<14 d)；(3)半年內無出血性腦卒中或其他出血性疾病；(4)主髂動脈無嚴重狹窄或夾層病變；(5)術前無腎功能損害；(6)術前超聲檢查證實股動脈內低回聲。根據手術方式將患者分為標準導管溶栓組(對照組，n=35)和持續腔內肝素輸注組(肝素組，n=32)。缺血嚴重程度分級按照盧瑟福分級標準。

1.2 方法

1.2.1 手術操作 2組患者均于雜交手術室行造影，對側股動脈或左側肱動脈入路，經造影證實病變主要位于股淺動脈，部分患者腘動脈亦受累及。股腘動脈病變段予以腔內開通，直徑4 mm球囊(長度120 mm)擴張后，置入6 Fr長鞘，長鞘前端位于閉塞段中間位置。其中對照組患者放置溶栓導管，溶栓導管側孔段長度選擇10～15 cm(無腘動脈病變的患者應用10 cm溶栓導管，伴有腘動脈病變的患者應用15 cm溶栓導管)，前端位于閉塞段遠端突出約1 cm；肝素組患者球囊擴張后留置長鞘，不放置溶栓導管。為預防患者局部感染及滲血，穿刺點應用無菌紗布適度壓迫，外用透明外科敷料包扎，固定長鞘及溶栓導管后返回病房。對照組患者應用尿激酶100萬IU/d持續導管內泵入，且皮下應用低分子肝素100 IU/(kg·12 h)，每4～6 h監測凝血，使血漿纖維蛋白原保持在1.5 g/L以上，以免溶栓過度導致出血；每36～48 h進行造影復查；肝素組患者則應用肝素鈉注射液稀釋后以18 U/(kg·h)泵入，監測凝血，使活化部分凝血活酶時間保持在70～90 s；每36～48 h進行造影復查。

1.2.2 檢查指標 收集患者一般資料，包括年齡、性別、術前踝肱指數(ankle brachial index,ABI)及合并癥等。記錄術后患者完全血栓溶解例數、ABI、手術相關并發癥等。完全血栓溶解定義為缺血癥狀緩解、影像檢查見局部血栓溶解(≥95%)。術中及術后并發癥主要為大出血(需要輸血或致命性腦卒中)、心血管事件、截肢和死亡。為避免肝素誘導性血小板減少癥和造影劑導致的腎損害發生，所有患者在第一次腔內治療后的3～9 d均常規復查肝腎功能及全血細胞分析以確定研究患者是否可繼續接受治療。隨訪時間為術后30 d及1年。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別及合并癥比較，差異均無統計學意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組缺血嚴重程度分級比較

缺血嚴重程度3級、4級、5級及6級在對照組患者中的比例依次為37.14%(13/35)、28.57%(10/35)、20.00%(7/35)及14.29%(5/35)，在肝素組中的比例依次為37.50%(12/32)、34.38%(11/32)、15.62%(5/32)及12.50%(4/32)，2組患者3級(P=0.201)、4級(P=0.093)、5級(P=0.252)及6級(P=0.164)比例比較，差異均無統計學意義。

2.3 2組患者治療后效果比較

與對照組比較，肝素組患者血管腔內持續治療時間顯著增加(P=0.010)，大出血發生率顯著下降(P=0.001)，差異有統計學意義。2組患者完全血栓溶解率、ABI增加值、治療過程中心血管事件發生率、30 d截肢率、30 d死亡率、隨訪1年免于截肢率比較差異無統計學意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者治療后效果比較

ABI: ankle brachial index

3 討 論

對于ALI患者，特別是高齡、全身狀況差、存在溶栓禁忌患者，接受外科手術及標準導管溶栓治療產生的風險均很大，因此選擇一種合適的治療方法是擺在血管外科醫師面前的重大難題。我們通過日常工作中不斷積累的經驗發現單純血管腔內肝素輸注對急性動脈缺血有良好的效果，為驗證這種治療的安全性及有效性，開展了本研究。

肝素鈉注射液被臨床心血管醫師俗稱為肝素，是屬于黏多糖類物質的化學性藥品，由動物內臟提取精制而成的一種硫酸氨基葡聚糖鈉鹽。肝素鈉的平均分子量為12 ku，口服不吸收，皮下注射、肌內注射或靜脈內注射吸收良好，能夠在機體內外均產生抗凝血作用。肝素的具體抗凝機制比較復雜，在用藥后，主要與抗凝血酶-Ⅲ(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)相結合，增強AT-Ⅲ對凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的抑制作用，從而阻止血小板凝集以及抑制凝血活酶的形成；另外，肝素還可以直接抑制凝血酶原轉變為凝血酶，阻止纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。最后，持續血管內泵入肝素除了有抗凝效果，還能夠刺激血管內皮細胞分泌組織纖維溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)，從而激活纖維蛋白溶酶原轉化為纖溶酶，達到溶解血栓的效果。肝素主要在網狀內皮系統代謝，由腎臟排泄，其代謝及排泄的速率受用量的影響，因此，持續低劑量的肝素鈉注射液血管內泵入后半衰期較短，安全性高。

國外研究表明,溶栓治療時大出血的發生率為11%～15%[3,4]，本研究對照組大出血發生率為11.4%，與國外結果類似。相對于對照組，肝素組腔內持續治療時間雖延長了18 h左右(P=0.010)；但單位時間內應用的肝素量較小，代謝及排泄較快，因此大出血風險顯著減少(P=0.001)，且獲得了與對照組相似的近期效果(完全血栓溶解率、30 d內截肢率、30 d內死亡率等)及遠期效果(1年免于截肢率)，表明肝素組治療時間雖有延長，但最終治療效果與對照組基本相同。ALI患者大部分是因為動脈內狹窄伴血栓形成或栓塞所致[5,6]，常用的治療方法為股動脈切開取栓及經皮導管溶栓[7]。直接切開取栓并不能將血管內的血栓完全取凈，特別是血管內膜不光滑、斑塊較多且伴有鈣化這類患者，手術取栓會導致不同程度的內皮損傷，后期還可能出現血管病變加重。對照組患者局部較小直徑的球囊擴張恢復了部分血供，再進行導管溶栓，這就緩解了急性缺血情況，并為持續血管腔內治療提供了條件；而肝素組同樣是局部應用較小直徑的球囊擴張后恢復了部分血流，緩解了急性缺血，再應用鞘管持續血管腔內輸注肝素，臨床效果與對照組類似。此外，肝素主要在網狀內皮組織代謝，不會影響腎臟功能。且在持續肝素作用下，血管內皮細胞分泌少量的t-PA，達到溶解血栓的作用。

綜上，對于ALI老年患者，特別是有高出血風險者，持續血管腔內肝素輸注治療可以獲得良好的近期效果，且大出血發生率明顯降低，是腔內微創治療的一種安全、有效的方法。