藥物球囊治療股腘動脈硬化閉塞癥的臨床研究

沈廣輝，姚野,2，孫慶峰,2，景寶,2，徐義巖，宋葉，王海洋,2*

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院：1血管介入外科，2群力院區血管外科，哈爾濱 150000)

外周動脈性疾病可導致下肢間歇性跛行及靜息痛，目前已累計全球約2億人口，尤其是老年人群[1]。血管再狹窄、反復重建和血管資源喪失會導致患者截肢甚至死亡[2]。近年來腔內介入治療已成為外周股腘動脈疾病患者主要的血管重建方式，其中主要治療方式包括經皮腔內血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)和植入裸金屬支架[3]。PTA可使病變血管擴張，但1年后血管再狹窄率高達60%[4]。盡管研究表明，支架植入可以顯著降低上述再狹窄率，但支架內再狹窄、血栓形成和支架折斷等問題亦隨之產生[4，5]。藥物涂層球囊(drug-coated balloon, DCB)擴張是一種更安全且具有持久療效的治療方式，可以避免永久性支架植入[6]。DCB表層涂有抑制血管內膜增生的藥物如紫杉醇，通過擴張的球囊被轉移到病變血管內膜壁上，從而抑制內膜增生，減少血管再狹窄[7]。許多國外研究證實了DCB 在1年通暢率和靶病變血運重建(target lesion revascularization, TLR)等方面的療效，但大多針對的是歐洲人群。本研究選取我院初次股腘動脈硬化閉塞患者162例，通過與普通球囊治療進行比較，評價DCB對治療股腘動脈硬化閉塞的有效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年6月至2017年5月哈爾濱醫科大學附屬第一醫院血管介入外科及群力分院血管外科行球囊治療的股腘動脈硬化閉塞患者162例，男性118例，女性44例。根據治療方式的不同，將患者分為DCB(Orchid藥物洗脫外周球囊,北京先瑞達醫療科技有限公司)組102例和PTA組60例。患者均為初次發生腿部缺血癥狀，未行下肢動脈腔內治療，血管造影證實股腘動脈均存在70%～99%的狹窄或閉塞，病變長度為3～18 cm。納入標準：(1)年齡>18歲。(2)下肢缺血癥狀為Rutherford 2～4級。(3)血管造影顯示股淺或腘動脈近端動脈病變；遠端血管有充分血流輸出至足部(至少有1條動脈通暢，管腔狹窄<50%)。(4)參照動脈直徑4～6 mm。(5)靶病變為原發單一或聯合病變。狹窄程度70%～99%，病變總長度 30～180 mm，或合并完全閉塞，閉塞長度≤100 mm。(6)導絲成功通過病變。(7)首次手術需處理同側或對側髂血管病變時，髂病變符合以下所有條件：髂血管病變≤100 mm；須在病變治療前用已批準器械成功治愈，且不得使用DCB。(8)預期壽命至少1年。排除標準：(1)不遵守隨訪計劃。(2)懷孕哺乳期女性。(3)存在抗凝抗血小板禁忌。(4)靶血管內或附近存在動脈瘤、夾層或急性血栓。(5)既往3個月內發生急性腦卒中。(6)透析依賴或腎功能不全(血清肌酐>221 μmol/L)。(7)計劃14 d內行血管介入手術，或30 d內需接受重大外科手術。(8)既往下肢血管搭橋手術史。(9)重度鈣化阻礙球囊充分擴張。本研究已經醫院倫理委員會審批，患者均已簽知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 手術過程 患者具有一致的手術適應證，術前均口服負荷劑量阿司匹林和氯吡格雷。選取適合病變的普通球囊對所有患者進行預擴張。針對DCB組患者選取DCB長度應超過靶病變長度，需連續擴張時，2次擴張區重疊，術中應用肝素活化凝血。PTA組患者擴張時間和壓力依據經驗豐富的醫師經驗而定。當球囊反復擴張后，殘余管腔狹窄>70%或有限流的血管解剖結構,考慮植入補救性支架。若術后殘余管腔狹窄仍>50%為手術失敗。術后囑患者服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg 1年。

1.2.2 隨訪 患者在術后30 d、6個月和12個月后于我院復診, 評估內容包括臨床癥狀、不良事件并行超聲檢查。

1.2.3 研究終點 療效終點是術后12個月后的一期通暢及TLR情況。一期通暢定義為沒有目標病變再狹窄,多普勒超聲衍生收縮期峰值速度比≤2.4。當靶病變狹窄率>50%、Rutherford增加1級以上或踝肱指數(ankle brachial index,ABI)下降至少0.15時，須進行TLR。安全終點是術中及術后30 d 內與手術相關的死亡和12個月的目標肢體截肢。其他安全終點包括靶血管繼發血栓形成，全因死亡等。術中及術后30 d內手術相關死亡、繼發血栓形成、發生目標肢體截肢或全因死亡均被視為主要不良事件發生。下肢功能采用步行受損問卷(walking impairment questionnaire,WIQ)評價。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別、吸煙比例、合并癥、Rutherford分級和ABI差異均無統計學意義(P>0.05；表1)。其中2組患者男性、吸煙史均占半數以上。

表1 2組患者一般資料比較

DCB: drug-coated balloon; PTA: percutaneous transluminal angioplasty; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; ABI: ankle brachial index

2.2 2組患者病變特點及手術指標比較

2組患者病變長度、病變部位、完全閉塞、嚴重鈣化、參照血管直徑、直徑狹窄率及手術相關指標(手術時間、預擴張最大壓力、預擴張、后擴張、救護支架放置、術后直徑狹窄率)差異無統計學意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者病變特點及手術指標比較

DCB: drug-coated balloon; PTA: percutaneous transluminal angioplasty. 1 atm=101 325 Pa

2.3 2組患者終點事件比較

隨訪結果顯示，與PTA組患者比較，DCB組一期通暢率(P=0.008)和ABI(P=0.027)顯著升高，TLR比例顯著降低(P<0.001)，差異有統計學意義。但2組患者在提高WIQ評分方面、 手術成功比例方面差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者均未出現術后30 d內手術相關死亡和繼發血栓形成；DCB組1例男性患者因嚴重慢性阻塞性肺疾病伴嚴重肺感染于隨訪6個月后死亡，PTA組1例糖尿病患者于隨訪6個月后因足外傷后感染嚴重行膝下截肢術；2組患者安全終點事件及主要不良事件發生率差異無統計學意義(P>0.05；表3)。

表3 隨訪12個月2組患者療效及安全性比較

DCB: drug-coated balloon; PTA: percutaneous transluminal angioplasty; TLR: target lesion revascularization; ABI: ankle brachial index; WIQ: walking impairment questionnaire

3 討 論

諸多研究已證實紫杉醇DCB治療股腘動脈病變的療效，而且不同紫杉醇劑量的DCB療效不同[8,9]。本研究12個月后DCB組患者一期通暢率顯著高于PTA組(76.5%vs56.7%，P=0.008)，TLR比例顯著低于PTA組(5.9%vs27.1%，P<0.001)，ABI顯著高于PTA組[(0.89±0.14)vs(0.82±0.20，P=0.027)]，提示DCB治療股腘動脈硬化閉塞的效果較傳統PTA優越。

Orchid藥物球囊為內外雙層紫杉醇涂層(劑量為3.0 μg/mm3)并以硬脂酸鎂為載體。其可使用的球囊長度最高達到30 cm，從而可以減少重復擴張并防止未處理的病變被遺漏。涂層藥物的藥代動力學可影響DCB性能、優化藥物的組織吸收、減少球囊輸送和膨脹期間的藥物損失，是DCB技術成功的關鍵所在[10]。近年來有低劑量藥物球囊試驗的相關報道，即對于特定患者，低劑量DCB或許會減少藥物栓塞發生[11]。

此前AcoArt I Trial報道了Orchid藥物球囊的療效，其1年的一期通暢率為76.1%，TLR比例為7.2%[12]。但相比之，本研究結果更為樂觀。本研究入選患者均為初發動脈硬化閉塞且無支架內再狹窄，更加突顯了該型藥物球囊治療初發下肢動脈閉塞性疾病的療效。另外，本研究DCB組患者12個月后ABI顯著高于PTA組(P=0.027)，提示DCB組血流改善較PTA組明顯；2組均有相當一部分患者植入補救性支架(19.6%vs25.0%,P=0.421)，表明均有部分患者球囊擴張效果未達到預期，需植入支架，這可能和患者病變鈣化嚴重有關。但近期ILLUMENATE Pivotal Study利用生存分析獲得，接受DCB和PTA治療的患者隨訪12個月后的一期通暢率分別為82.3%和70.9%，且差異有統計學意義(P=0.002)，而ABI無明顯差異(P=0.892)，補救性支架植入率均相對較低(6%vs6%，P=1.000)[13]，提示ILLUMENATE Pivotal Study似乎取得了比本研究更好的DCB臨床效果。但DCB臨床效果差異可受多種因素影響，如藥物球囊類型及劑量、病變類型及分布、手術操作熟練度等，因此必須對試驗數據進行詳細評估才能進行比較差異[14]。

總之，DCB治療初發性下肢股腘動脈閉塞的療效較傳統PTA優越，其安全性方面不劣于PTA。接受PTA治療的患者因血管再狹窄率及補救性支架植入率較高，可能會影響研究結論。另外，受限于地方性單一人群、隨訪時間較短等原因，本研究結果代表性有限，需要更多樣本量及更加嚴密的試驗設計進行驗證，因此國內多中心聯合、大規模人群長期隨訪的臨床試驗對深入探究DCB臨床療效是必要的。