老年下肢動脈粥樣硬化危險因素分析

梁越，張慧文，鄭月宏

(1內蒙古自治區人民醫院血管外科，呼和浩特 010017；2內蒙古醫科大學藥學院生藥教研室，呼和浩特 010110；3中國醫學科學院北京協和醫院血管外科，北京 100730)

下肢動脈粥樣硬化疾病(lower extremity atherosclerosis disease, LEAD)是指下肢動脈節段性狹窄并閉塞，導致下肢組織出現缺血的一類疾病，是中老年患者中最常見的一類動脈粥樣硬化疾病[1]。該疾病特征表現為動脈內膜的纖維發生增生，并產生退行性變化；同時動脈壁變厚變硬，使動脈腔狹隘或者閉塞，最終導致下肢因供血不足而發生潰瘍，最嚴重時發生壞疽而截肢。該病是在生活習慣、飲食、慢性炎癥、免疫功能異常、脂類代謝、遺傳以及表觀遺傳等各種因素相互作用下而發生的一種心血管病變。其發病機制一直是心血管疾病研究的重點。其中吸煙、糖尿病、高血壓和脂質代謝紊亂等風險因素方面的研究較多[2]，但目前尚無定論。本研究通過收集并比較LEAD患者及正常健康人群的一般資料及相關臨床指標，分析影響LEAD的相關危險因素，為預防LEAD的發生或延緩LEAD進展提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續收集2013年5月1日至2014年12月31日內蒙古自治區人民醫院血管外科及北京協和醫院血管外科老年LEAD患者98例。LEAD診斷標準為：(1)下肢有間歇性跛行、下肢靜息痛、足溫低、毛發少或足部皮膚紫紺等癥狀，足背動脈或脛后動脈搏動減弱或消失;(2)靜息踝肱指數(ankle brachial index,ABI)<0.90，或趾肱指數(toe brachial index,TBI)<0.60，或運動后ABI下降20%; (3)超聲多普勒檢查或其他影像學檢查(計算機斷層掃描血管造影、磁共振血管造影或數字減影血管造影) 顯示下肢動脈硬化狹窄或閉塞性病變。另選取上述2個研究中心同期正常體檢者70名作為對照組。排除患有急性冠脈綜合癥、急性腦血管事件、心臟衰竭及1 型糖尿病者。

1.2 方法

采集所有患者入院時的基本臨床信息，包括年齡、性別、體質量指數(body mass index,BMI)、清晨基礎血壓、既往病史、吸煙史及飲酒情況等。所有參與者在晨起空腹狀態時，抽取3 ml靜脈血，立即1500轉/min離心10 min，血清放在-80℃冰箱保存備用。吸煙者定義為目前吸煙或5年內戒煙。高血壓定義為有高血壓病史、接受降壓治療，或者收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥90 mmHg。糖尿病定義為空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)≥7.0 mmol/L，或者接受降糖治療。常規測定患者血液多項指標包括快速血糖、肝腎功能、血脂、凝血功能、心肌酶譜、高敏C-反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)。在全自動生化儀上測定血清胰島素并計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者一般資料比較

病例組患者男性、高血壓、吸煙比例及收縮壓水平顯著高于對照組，舒張壓和BMI水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者年齡、糖尿病、飲酒等比較差異無統計學意義(P>0.05；表1)。

表1 2組患者一般資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

2.2 2組患者臨床指標比較

病例組患者FBG、HOMA-IR、胰島素、肌酐和hs-CRP水平顯著高于對照組，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及ABI水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者其他指標比較差異無統計學意義(P>0.05；表2)。

表22組患者臨床指標比較

ItemControl group(n=70)Case group(n=98)P valueHbA1c(%)7.60±1.857.84±1.710.690FBG(mmol/L)5.63±1.036.18±1.550.009HOMA-IR1.69±0.412.72±0.78<0.001Insulin(mU/L)6.81±1.2310.04±2.39 <0.001TC(mg/dl)159.8±67.0 172.7±48.0 0.110TG(mg/dl)186.8±156.8160.2±176.70.880HDL-C(mg/dl)41.65±11.2937.59±10.390.003LDL-C(mg/dl)108.1±34.1 101.1±30.9 0.240Cr(μmol/L)77.80±17.7487.80±44.910.020hs-CRP(mg/L)2.36±3.9410.48±24.44<0.001ABI1.13±0.070.67±0.12<0.001ADP(μg/ml)13.98±11.9513.50±13.490.440

HbA1c: hemoglobin A1c; FBG: fasting blood glucose; HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; Cr: creatinine; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein; ABI: ankle brachial index; ADP: adiponectin

2.2 下肢動脈粥樣硬化危險因素的多因素分析

將P<0.01的變量納入多因素logistic回歸模型，結果顯示，性別、吸煙、收縮壓、FBG、HOMA-IR、胰島素、HDL-C、hs-CRP和ABI是LEAD的獨立危險因素(P<0.05；表3)。

表3 下肢動脈粥樣硬化多因素logistic回歸分析

ABI: ankle brachial index; FBG: fasting blood glucose; HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein; SBP: systolic blood pressure

3 討 論

ABI是公認的下肢血管疾病早期篩查方法，亦是所有檢測下肢動脈閉塞癥中對環境要求最低，操作最簡單并且高效的方法[3]。本研究結果發現病例組患者ABI顯著低于對照組(P<0.001),進一步驗證了其可靠性。

本研究顯示病例組男性比例顯著高于對照組，這可能與男性睪酮水平有關。因老年睪酮水平降低，低睪酮水平可降低血管內皮功能，從而促進動脈粥樣硬化發生[4]。另外，性別差異亦可能與男性吸煙比例高、精神壓力大等因素有關。有研究發現，大量LEAD患者正在吸煙或者有過吸煙史[5]，而吸煙是LEAD一個重要且獨立的風險因素[6]。文獻報道其可能的機制如下。(1)煙草中尼古丁及焦油等物質能刺激腎上腺素和去甲腎上腺素分泌增多，促進血管收縮，使血管壓力升高，直接或間接導致血管內皮損傷；(2)吸煙可抑制前列環素抗血小板聚集作用，促進血小板聚集；(3)煙草和一氧化碳共同刺激血小板釋放生長因子，導致血管平滑肌增生；(4)尼古丁會升高血清游離脂肪酸和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平，降低HDL水平，導致動脈粥樣硬化；(5)長期吸煙導致可溶性E-選擇素和可溶性細胞間黏附分子水平升高，促進單核細胞攝取膽固醇變為泡沫細胞，從而導致脈粥樣硬化的炎癥過程[7]。

本研究中病例組高血壓比例顯著高于對照組，差異有統計學意義(P=0.003)。研究證實高血壓是LEAD的一個重要風險因素[8]。血壓升高會加重動脈壁的壓力和損傷，導致動脈硬化，加速LEAD的形成。LEAD患者與健康人群對比， 其收縮壓顯著升高，且動脈收縮壓升高與動脈順應性呈負相關[9]，提示在收縮壓增高的高血壓患者和LEAD患者中，動脈壁的結構改變會造成動脈壁順應性降低。而動脈結構變化是大動脈為了適應血壓升高所引起的血液動力學變化，是自身調節的結果。因此，動脈壁的結構改變與動脈壁順應性降低互為因果，一方改變即引起另外一方改變，從而形成惡性循環。 同樣，糖尿病亦為發生LEAD的一個危險因素。且與糖尿病相關的指標FBG、胰島素和 HOMA-IR 在病例組患者中均顯著升高(P<0.01)，分析原因可能與血糖過高造成內皮細胞損傷、使血管通透性增加、同時糖類代謝紊亂導致血管斑塊形成有關。有研究稱糖尿病是外周動脈疾病(LEAD為其中常見類型)一個主要的風險因素，糖尿病可使LEAD的發病風險增加2～4倍。

HDL-C作為一種保護性蛋白，將膽固醇逆向運輸至肝臟降解，可降低機體膽固醇水平，從而抵抗動脈粥樣硬化。HDL-C降低會致使血管內皮細胞中膽固醇積聚，加速動脈粥樣硬化的形成與發展[10]。而本研究病例組患者HDL明顯低于對照組(P=0.003)，這與上述結論是一致的。另外，病例組患者hs-CRP水平顯著高于對照組(P<0.001)。C-反應蛋白是機體在損傷和感染后急速升高的一類急性蛋白質，其生物學作用為激活補體、刺激細胞吞噬、結合血小板激活因子和促進清除病原微生物及凋亡壞死的細胞。研究證實，冠狀動脈斑塊、主動脈瘤和失敗的靜脈冠狀動脈旁路均會產生C-反應蛋白，表明C-反應蛋白的產生可能代表血管損傷的常見反應，同時亦說明血管C-反應蛋白可能有助于斑塊發展[11]。而與動脈粥樣硬化最相關的是hs-CRP。Cainzos-Achirica等[12]研究發現，隨著ABI的降低，下肢動脈疾病組患者頸動脈粥樣硬化斑塊分級程度和hs-CRP水平均顯著升高，提示頸動脈粥樣硬化和hs-CRP可用于預測下肢動脈疾病，而降低hs-CRP水平可能減慢疾病的發生發展[13]。

綜上所述，性別、吸煙、收縮壓、FBG、HOMA-IR、胰島素、HDL-C、hs-CRP和ABI可能是LEAD的獨立危險因素。LEAD的發生可能與上述因素相關。因此，控制這些危險因素對減緩LEAD的發生和發展極為重要。但本研究尚存在以下局限性。(1)本研究選取樣本量較小，可能使結果產生一定偏倚；(2)本研究患者均選自中國人群，其結果可能不能廣泛適用于其他種族人群。我們有待增加樣本量，選取更多種族的人群進行深入研究。