甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者血清FT4水平與糖尿病視網膜病變發生的相關性

王菲，汪劍，孔小岑，李惠琴，譚明娟

(1南京醫科大學附屬婦產醫院，南京210004；2南京醫科大學附屬南京醫院)

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病患者最常見的微血管并發癥之一，是成年人視力損害和致盲的主要原因[1]。研究預測DR發生發展的危險因素十分重要。前瞻性研究表明，嚴格控制血糖、血壓可以減緩T2DM患者DR發生發展的進程[2]。然而，另外一些研究表明，部分血糖血壓控制良好的T2DM患者仍然會發生嚴重的DR，這表明除了高血糖、高血壓以外仍有其他危險因素參與DR的發生發展[3]。甲狀腺激素對糖尿病微血管病變的影響備受關注，研究表明即使甲狀腺激素水平在正常范圍內，血清甲狀腺激素水平亦與糖尿病腎病(DN)的發生密切相關[4]。因此，我們推測甲狀腺激素對糖尿病微血管病變的影響可能已延伸至甲狀腺功能正常的患者。目前，甲狀腺功能正常的T2DM患者中血清甲狀腺激素水平與DR的關系仍未知。因此，本研究擬在甲狀腺功能正常的成年T2DM患者中研究甲狀腺激素水平與DR之間的潛在聯系。

1 資料與方法

1.1 臨床對象 選取2011年1月～2012年12月入住南京市第一醫院內分泌科的甲狀腺功能正常T2DM患者254例，男137例、女117例，年齡(69.96±6.62)歲。T2DM診斷符合WHO 1999年糖尿病診斷標準。所有入選者由有經驗的眼科專科醫師進行眼底檢查和眼底照相(拓普康TRC-NW7SF)，必要時行熒光素眼底血管造影檢查，根據國際臨床分型糖尿病眼底病變依據分為非糖尿病視網膜病變(NDR)200例、DR 54例。納入標準：T2DM患者；年齡≥18歲；甲狀腺功能正常[促甲狀腺激素(TSH)0.35～5.50 mIU/L；游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)3.5～6.5 pmol/L；游離甲狀腺素(FT4)11.5～22.7 pmol/L]。排除標準：既往有甲狀腺疾病史；非糖尿病引起的視網膜病變；合并肝腎功能不全、炎癥性疾病、其他內分泌疾病(如艾迪生病、庫欣綜合征、垂體腺瘤和垂體功能減退癥等)或惡性腫瘤；近3個月內使用影響甲狀腺功能藥物者(如胺碘酮等含碘藥物、鋰劑、甲狀腺素制劑、糖皮質激素等)；T2DM急性并發癥；妊娠或哺乳婦女。

1.2 血清FT3、FT4、TSH水平檢測 所有入選者均禁食8 h后采集血樣，采用Cobas E601型全自動電化學發光儀、羅氏試劑盒檢測血清FT3、FT4、TSH水平。

2 結果

2.1 DR與NDR患者血清FT3、FT4、TSH水平比較 與NDR患者相比，DR患者血清FT4水平較低(P<0.01)。見表1。

表1 NDR與DR患者FT3、FT4、TSH比較

2.2 不同血清FT4水平與DR的關系 血清FT4水平Q1～Q4患者的DR患病率分別為37.88%(24/64)、19.35%(12/64)、14.28%(9/63)和12.70%(8/63)，DR的患病率隨著FT4水平升高而下降(P<0.05)。血清FT4高四分位的患者發生DR的風險是血清FT4低四分位患者的0.241倍(Ptrend=0.003)。見表2。

表2 不同血清FT4水平與DR的關系

3 討論

除了DR的傳統危險因素外，最近的一些研究顯示，甲狀腺功能與DR的發生密切相關。Yang等[5]研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)較正常甲狀腺功能人群有較高的DR患病率，并且SCH與DR的發生獨立相關。另一項臨床薈萃分析總結了36篇報道，結果顯示SCH發生DR的風險為正常甲狀腺功能人群的1.42倍[6]。近期有結果表明，DN作為另一個糖尿病的微血管并發癥，即使在甲狀腺功能正常的T2DM患者，甲狀腺功能亦與DN的發生密切相關[4]。這些結果表明，在正常范圍內甲狀腺功能的改變也可能與糖尿病微血管病相關聯。然而，未有研究在甲狀腺功能正常的T2DM患者中分析甲狀腺功能與DR發生的關系。

幾個潛在的機制可能解釋血清FT4正常低值與DR發生增加的關系。首先，FT4水平的降低可能間接導致血壓的增加，從而引起DR發生的增加。甲狀腺功能減退和SCH患者全身血管阻力增加、血壓增加[7]。此外，即使在甲狀腺功能正常的受試者中，甲狀腺激素水平的下降亦與血壓的增加密切相關[8]。其次，降低的FT4水平可能通過血管內皮功能障礙導致DR的發生。Lekakis等[9]研究表明，甲狀腺功能減退癥患者和SCH患者有異常的血流介導的內皮依賴性舒張功能。血管內皮細胞受損導致血管通透性增加和血管收縮劑(如內皮素、血栓素A2等)的增加，從而導致DR的進一步惡化[1]。最后，低甲狀腺水平可能通過影響糖代謝，從而引起DR的發生。一項17 061例正常甲狀腺功能受試者的前瞻性研究結果表明，甲狀腺激素正常低值者容易發生糖尿病[10]。

本研究發現，與NDR患者相比，DR患者血清FT4水平較低，血清FT4最低四分位患者DR的患病率較高，且血清FT4高四分位的患者發生DR的風險是血清FT4低四分位患者的0.241倍，表明DR患者較NDR患者具有較低的血清FT4水平，DR的患病率隨著FT4水平升高而下降，在甲狀腺功能正常的T2DM患者中血清FT4水平與DR相關；而TSH和FT3的血清水平與DR無明顯相關性，其相關生物學機制仍不清楚。本研究結果表明，在正常甲狀腺功能T2DM患者中，甲狀腺激素對于外周組織的作用與甲狀腺激素對于中樞組織TSH的反饋作用可能存在著差異，這種差異可能是由于中樞和外周組織中甲狀腺受體亞型表達的不同以及1型和2型脫碘酶表達的不同有關[11]。TSH受體的基因多態性也可能影響外周血中甲狀腺激素和TSH的比值[12]。因此，在正常甲狀腺功能的T2DM患者中，可能血清FT4的水平與DR的危險因素關系更加密切。

本研究存在一些局限性。首先，由于其橫截面的性質，FT4的降低與DR的因果關系需要進一步在前瞻性研究中進行證實。其次，由于增殖性DR的病例較少，我們無法分析甲狀腺激素和增殖性DR的關系。在未來的研究中，我們將擴大樣本量評估甲狀腺功能和增殖性DR的關系。

綜上所述，在甲狀腺功能正常的T2DM患者中，血清FT4水平降低與DR的發生獨立相關。今后需要進一步進行前瞻性研究，來驗證是否正常FT4低值與DR發生增加相關。