地奧司明聯合坦索羅辛治療輸尿管結石療效分析

林友成 劉志華 楊澤松 洪懷山 葉烈夫

泌尿系結石是泌尿外科最常見的疾病之一。泌尿系結石的終身患病率約為5%～15%，發病高峰年齡約為30歲，男性發病率顯著高于女性[1]，近年來發病率呈增長趨勢[2-3]。輸尿管結石約占泌尿系結石的20%，70%的輸尿管結石患者就診時結石受阻于輸尿管遠端三分之一處[1]。

藥物排石（medical expulsive therapy，MET）即是通過藥物作用促進尿路結石的排出。坦索羅辛等α-1腎上腺素能阻滯劑可有效緩解輸尿管平滑肌痙攣，是目前最為廣泛使用的MET藥物[4]。研究表明，坦索羅辛可通過解除輸尿管痙攣、松弛輸尿管平滑肌，增加排石率并可減少結石排出時間[5]。

地奧司明（diosmin）具有提高靜脈張力、減輕炎性滲出和緩解炎癥反應的作用，目前主要應用于治療靜脈功能不全和痔瘡等疾病[6-7]。近年來地奧司明一些新的藥物作用逐漸受到人們的重視，其在治療多種水腫性疾病顯現良好效果[6]。輸尿管結石可致輸尿管黏膜充血水腫，引起輸尿管腔狹窄，亦可阻礙結石自行排出。然尚未有文獻報道地奧司明應用于藥物排石。本研究擬評估地奧司明在遠端輸尿管結石排石治療的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究于2016年6月—2017年5月在福建省立金山醫院完成。納入年齡≥18歲，結石大小5～10 mm，位于輸尿管遠端（骶髂關節以下）的患者。通過超聲或CT進行診斷。排除尿路感染、嚴重腎積水、急性或慢性腎功能衰竭、多發性輸尿管結石、雙側輸尿管結石、孤立腎及任何輸尿管手術史患者。接受鈣通道阻滯劑、類固醇或PDE5抑制劑治療的患者、懷孕或哺乳期婦女予排除。共納入80例符合標準的患者，將患者隨機分成兩組：坦索羅辛組：睡前僅口服坦索羅辛0.2 mg；坦索羅辛+地奧司明組（聯合組）：睡前口服坦索羅辛0.2 mg +地奧司明900 mg。藥物維持至結石排出或持續2周。坦索羅辛組40例中有3例患者失訪，37例完成隨訪。坦索羅辛+地奧司明組40例患者中有2例患者失訪，38例完成隨訪。兩組間性別、年齡、結石大小及分布差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法及觀察指標

要求患者飲用大量液體，并用薄布過濾尿液尋找排出的結石。為控制排石期間的疼痛，根據需要給予醋氯芬酸100 mg片劑。患者在我科每周進行隨訪。記錄排石時間、腎絞痛發生及膀胱刺激征發生情況，并計算兩組患者結石排出率。同樣，記錄藥物副作用如頭痛、體位性低血壓、胃腸反應和植物神經紊亂的發生情況。

1.3 統計學分析

數據通過SPSS 22.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）進行統計分析。兩組間總體均數的比較采用獨立樣本t檢驗，兩組間率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組結石排出情況詳見表2。地奧司明聯合坦索羅辛組排出時間低于坦索羅辛組 [（7.68±2.54）d vs.（9.27±2.46）d，P=0.011]。兩組間結石排出率差異無統計學意義（94.7% vs.86.5%，P=0.262）。

兩組隨訪過程中腎絞痛及膀胱刺激征情況詳見表3。兩組間患者的腎絞痛發生率差異無統計學意義（18.4% vs.29.7%，P=0.289）。兩組間患者的膀胱刺激征差異無統計學意義（18.4%vs.24.3%，P=0.583）。

坦索羅辛組出現輕度體位性低血壓3例，3例患者均可耐受，未予停藥及處理。地奧司明聯合坦索羅辛組出現輕度低血壓2例，輕度胃腸道不適2例，患者均可耐受，無需停藥處理。

3 討論

泌尿系結石是一種慢性疾病，具有全年齡段發病及高復發率的特點，嚴重危害人民生命健康，給社會帶來巨大經濟負擔，有效治療泌尿系結石具有重大的公共衛生意義[3]。雖然輸尿管結石僅占泌尿系結石的20%，但其在泌尿系結石中最具危害性[1]。

約50%輸尿管結石可自發排泄至膀胱內，71%～98%直徑小于5 mm的遠端輸尿管結石可自行排出，仍而對于直徑為5～10 mm的輸尿管遠端結石，其自行排出的可能性約為25%～51%[8]。許多因素影響結石的自發性排出，如結石位置、結石大小、輸尿管痙攣、黏膜水腫或炎癥等[1]。輸尿管結石引起輸尿管平滑肌痙攣，同時結石刺激輸尿管黏膜，引發輸尿管黏膜炎癥反應、充血水腫導致管腔相對狹窄，從而阻礙結石自行排出。研究證實，合理使用藥物治療或可通過緩解輸尿管黏膜水腫、松弛輸尿管平滑肌及解除輸尿管痙攣，促進輸尿管結石排出[5]。

基于輸尿管功能和輸尿管結石病程中輸尿管病理生理學的理解，MET目前已經成為輸尿管遠端結石的首選治療策略[1]。隨機對照試驗證實MET，尤其是α-1阻滯劑，可作為優先的保守治療方法治療輸尿管遠端結石[4]。遠端輸尿管中最常見的腎上腺素能受體是α-1D和α-1A[9]。坦索羅辛是一種選擇性α-1A受體阻滯劑，能夠較特異的作用于下尿路平滑肌。目前采用坦索羅辛松弛輸尿管括約肌、解除輸尿管痙攣，治療輸尿管遠端結石已成為共識[5]。

地奧司明又名香葉木苷，分子量為608.5，是一種主要存在于柑橘科蕓香科植物中的天然黃酮衍生物[6，10]。地奧司明目前多應用于即包括痔瘡、靜脈曲張及腿部腫脹等靜脈淋巴功能不全疾病的治療[6]。有文獻報道，地奧司明應用于治療急性期腰椎間盤突出癥，可通過物消除神經根炎癥水腫，顯著緩解疼痛癥狀，獲得明顯的臨床治療效果[11]。亦有學者研究發現，地奧司明緩解前列腺腺體充血，減輕前列腺的炎癥，促進炎性前列腺液的引流，顯著改善前列腺炎療效[12]。

本研究首次探討了地奧司明在遠端輸尿管結石排石治療的療效。筆者發現，與單用坦索羅辛組相比，地奧司明聯合坦索羅辛組患者的結石排石時間顯著降低。地奧司明對于靜脈有特異親和性，可增強靜脈壁張力，阻礙自由基形成及抗氧化作用，從而保護血管內皮細胞，降低微循環血管通透性，抑制局部炎癥反應引起的水腫[13]。地奧司明亦可顯著降低白細胞在血管內皮細胞的黏附作用，抑制組胺、緩激肽及前列腺素等炎性介質的釋放，阻斷白細胞遷移，從而緩解微血管周圍炎癥反應，改善局部的微循環[14]。地奧司明或可通過上述機制，減輕微血管通透性和周圍炎癥反應，消除輸尿管黏膜水腫，促進結石排出。與單用坦索羅辛組相比，地奧司明聯合坦索羅辛組結石排出率升高、腎絞痛發生率及膀胱刺激征發生率降低，然差異無統計學意義，這或許與本研究的樣本量偏少相關，還有待于進一步研究。

表1 兩組遠端輸尿管結石患者基本情況比較

表2 兩組遠端輸尿管結石患者結石排出情況比較

表3 兩組隨訪過程中腎絞痛及膀胱刺激征情況 n（%）

故筆者認為輸尿管痙攣和輸尿管黏膜水腫均為影響輸尿管結石排出的重要因素，在解除輸尿管痙攣痙攣的同時，采用地奧司明減輕輸尿管黏膜水腫，或可促進輸尿管遠端結石的排出。