TNF-α、IL-1β、HOMA-IR水平變化與2型糖尿病發病相關性分析及作用機制研究

遲鵬威

(許昌市人民醫院，河南 許昌461000)

2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)的病情持續性進展，可以導致患者心血管系統、肝腎功能等組織器官的功能衰竭，促進病死率及致殘率的上升。流行病學研究顯示，T2DM的發病率可達223～345/1萬人左右，在具有肥胖癥或者高血壓等基礎性疾病的人群中，T2DM的發病率可進一步上升[1，2]。在探討T2DM的發病機制的過程中發現，細胞生物學因子的改變能夠通過促進胰島B細胞的功能衰竭，促進細胞炎癥因子富集導致損害及氧化應激性損傷等，進而促使胰島素分泌障礙，降低胰島素受體敏感性[3，4]。腫瘤壞死因子－α（Tumor Necrosis Factor alfa，TNF－α）、 白細胞介素（interleukin；IL）等，能夠通過對下游細胞炎癥因子如IL－6等的上調，加劇胰島B細胞膜完整性的破壞，導致B細胞囊泡分泌機制的障礙[5，6]；穩態模型（Homeostasis model assessment，HOMA） 是評估胰島素抵抗的重要指標，其能夠評估外周組織細胞膜受體的敏感性及對于胰島素降糖作用的整體效果[7]。部分研究揭示了相關指標在T2DM患者中的異常表達情況，但缺乏對于相關指標與患者體內氧化應激指標等的關系研究。為了進一步評估TNF－α、IL－1β、HOMA－IR 水平在 T2DM 病情進展過程中的作用，本次研究選取2016年2月－2017年5月在我院接受治療的2型糖尿病患者為研究對象，探討了相關指標與一氧化氮合酶(NOsynthase，NOS)、超氧化物歧化酶Orgotein(Superoxide Dismutase，SOD)等的關系，報道如下。

1 資料與方法

1．1 患者一般資料 選取 2016年2月－2017年 5月在我院接受治療的2型糖尿病患者為研究對象。納入標準：⑴年齡≥18周歲；⑵中華醫學會關于2型糖尿病的診斷標準[1]；⑶無其他系統嚴重疾病者；排除標準：⑴臨床資料不全者；⑵合并高血脂、免疫功能障礙等疾病者。根據納入排除標準共納入病例數60例，其中男37例，女23例，年齡28－68 歲，平均 49．65±4．83 歲；對照組納入排除標準：年齡≥18周歲，合并感染等其他疾病者，共納入對象60例，男35例，女25例，年齡 30～67歲，平均49．67±5．02歲。兩組研究對象的一般資料比較無明顯差別，具有可比性。

1．2 檢測方法 穩態模型 （Homeostasis model assessment，HOMA）計算方式：空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹胰島素水平 （FINS，mIU/L）/22．5，采用ELISA法檢測血糖水平并計算HOMA值，檢測儀器Merck生化儀器購自南京碧云天生物科技有限公司。

采集空腹靜脈血約5ml并分作兩份，一份自然凝固后以3000r/min離心10min，取上清液采用酶聯免疫吸附法測定血清中 TNF－α、IL－1β、NO、NOS、SOD、MDA水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作；另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內，利用膠體金法檢測TC、LDL－C、TG和空腹血糖水平，試劑盒購自上海奧普生物醫藥有限公司；胰島素的檢測采用全自動生化檢測方法，HSO－900系列檢測儀器購自南京碧云天生物科技有限公司，配套試劑購自南京凱基生物科技公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1．3 評價指標 觀察兩組研究對象TNF－α、IL－1β、HOMA－IR水平、血糖波動、血脂、氧化應激指標的差異，分析 2 型糖尿病患者 TNF－α、IL－1β、HOMA－IR水平變化與血糖波動、血脂、炎癥因子、氧化應激指標的相關性。

1．4 統計學處理 數據錄入后， 采用SPSS 19．0軟件進行統計分析。計數和計量資料分別采用例和均數±標準差表示。兩組研究對象TNF－α、IL－1β、HOMA－IR水平、血糖波動、血脂、氧化應激指標的比較采用t檢驗進行分析，采用Pearson相關分析法分析 2 型糖尿病患者 TNF－α、IL－1β、HOMA－IR水平變化與血糖、血脂、氧化應激指標的相關性。P＜0．05；差異有統計學意義。

2 結果

2．1 兩組研究對象 TNF－α、IL－1β、HOMA－IR 水平的比較 表1顯示，觀察組患者的血清TNF－α、IL－1β、HOMA－IR 水平均高于對照組 （t=－14．101、－14．747、－6．878，P＜0．001）。

2．2 兩組研究對象血糖和血脂水平的比較 表2顯示，觀察組患者的TC、LDL－C、TG和空腹血糖水平均高于對照組，HDL－C水平低于對照組。

2．3 兩組研究對象氧化應激指標的比較 表3顯示，觀察組患者的NO、NOS、SOD水平低于對照組，MDA水平高于對照組。

表1 兩組研究對象TNF-α、IL-1β、HOMA-IR水平的比較

表2 兩組研究對象血糖和血脂水平的比較

表3 兩組研究對象氧化應激指標的比較

2．4 TNF－α、IL－1β、HOMA－IR 水平變化與血糖、血脂、氧化應激指標的相關性 表4顯示，2型糖尿病患者的 TNF－α、IL－1β、HOMA－IR 水平與 TC、LDL－C、TG、空腹血糖、MDA 水平正相關，與 HDLC、NO、NOS、SOD 水平負相關。

3 討論

T2DM的發生主要考慮與胰島素抵抗的發生或者胰島素敏感性的下降有關，在年齡大于45歲合并有慢性基礎性疾病或者其他不良生活習慣的人群中，T2DM的發病率可進一步上升。T2DM導致的微血管病變，可以導致患者糖尿病腎病或者糖尿病視網膜病變等終末期疾病的發生，增加了不良臨床預后的發生風險[8，9]。本次研究通過對于血清中相關指標的分析，可以為揭示胰島素抵抗的發生病因提供理論依據，從而為改善胰島素敏感性，提高殘存胰島B細胞的功能提供參考。

表4 TNF-α、IL-1β、HOMA-IR水平變化與血糖、血脂、氧化應激指標的相關分析

炎癥因子或者趨化因子的異常表達在促進T2DM的發生過程中具有重要的作用，其可以通過富集下游趨化因子或者補體成分，促進患者胰島B細胞膜的炎癥損傷，增加B細胞膜內的內質網或者線粒體的損傷，增加患者胰島素的合成及分泌功能的障礙。TNF-α、IL-1β對于胰島B細胞的功能損傷作用不僅體現在對于患者炎癥損傷方面，同時對于患者的胰島素的囊泡運輸、胰島素受體結合的效能等方面同樣具有一定的作用。同時TNF-α、IL-1β等指標還能夠影響到SOD的合成，增加SOD的細胞毒性作用[10]。TNF-α、IL-1β等指標在T2DM患者血清中的高表達表現，認為高表達的相關指標對于胰島B細胞凋亡具有顯著的作用；HOMA-IR是評估胰島素抵抗的直接指標，HOMA-IR的上升往往提示患者體內組織細胞對于胰島素的利用及敏感性的不足[11，12]， 但對于HOMA-IR與患者體內氧化還原應激指標如NOS、SOD等關系的研究不足。

本次研究發現，在糖尿病組患者血清中存在明顯的相關指標的高表達，其中TNF-α、IL-1β的上升主要考慮與體內氧化因反應的加劇，炎癥因子趨化效應的激活等因素有關，TNF-α、IL-1β的上升能夠在下列幾個方面促進T2DM的病情進展：⑴TNF-α、IL-1β可以直接促進患者胰島B細胞的功能損傷，促進患者胰島素的蛋白結構的破壞，影響到其降糖效果；⑴TNF-α、IL-1β等還能夠在增加糖尿病患者的胰島細胞的信號轉導通路等方面發揮作用，促進患者胰島細胞的衰竭。鄧琳等[13，14]研究者在探討了部分具有明顯合并癥的糖尿病患者血清學相關指標的變化后發現，病例組患者血清中TNF-α、IL-1β的上升幅度可達45%以上，且患者的病情越為嚴重，合并癥越多，臨床治療效果越差，TNF-α、IL-1β等指標的上升越為明顯。HOMA-IR的上升則主要考慮與患者的胰島素抵抗的加劇，受體敏感性的下降等有關。總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等能夠影響到胰島B細胞的局部缺血性血流灌注的發生，增加局部血流灌注阻力，導致胰島B細胞的功能退化，本次研究中TC、LDL-C、TG等指標的表達水平較高，而HDL-C的表達水平較低，失去了其對于血脂代謝水平的穩定作用。NO、NOS、SOD水平是評估患者體內還原反應的重要指標，而MDA可以評估患者體內的氧化性指標，對于相關指標的研究提示T2DM患者體內存在明顯的高氧化反應、低還原反應狀體，這主要考慮與長期的氧化還原指標平穩紊亂導致的線粒體損傷，從而促進胰島B細胞的程序性壞死有關[15]。最后，本次研究發現TNF-α、IL-1β、HOMA-IR等與T2DM患者血脂代謝或者氧化應激還原性指標均具有密切的關系，這主要考慮可能與相關指標能夠影響到肝臟對于血脂代謝的調控，或者影響到內臟組織器官對于MDA、SOD的代謝有關。進一步提示了TNF-α、IL-1β、HOMA-IR等與T2DM患者病情的密切關系。

綜上所述，2型糖尿病患者的TNF-α、IL-1β、HOMA-IR水平較高，且與患者德血糖、血脂和氧化應激指標密切相關，可作為患者臨床監測的重要指標。