血管性癡呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3的變化及與細胞因子的相關性研究

馬娜，劉遠洪，梁金花，郭金濤

(濮陽市人民醫院神經內科，河南 濮陽 457000)

血管性癡呆是指由缺血性腦卒中、出血性腦卒中及其他腦血管疾病導致的記憶、認知和行為等功能障礙，與腦組織缺血缺氧狀態有關，可發生于腦血管病變后3－6個月之內，病程呈波動性或階梯樣加重，嚴重影響患者的生活質量[1]，早期發現、早期干預有助于延緩病程進展，改善患者的生活質量。實驗室指標可靈敏地反映機體某些病變的發生，這種變化往往先于臨床癥狀的出現。因此，尋找血管性癡呆的實驗室指標有利于早期發現病情[2]。本研究觀察了血管性癡呆患者血清胰島素樣生長因子－1（insulin－like growth factor 1，IGF－1）、 相關磷脂酶 A2 （lipoprotein－associated phospholipase A2，Lp－PLA2）、NOD 樣受體家族蛋白 3（NOD－like recptor protein 3，NLRP3）水平變化，并分析其臨床意義，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1．1 患者一般資料 選取 2016年 2月－2017年5月在我院接受治療的血管性癡呆患者為研究對象。納入標準：⑴年齡≥65周歲；⑵符合血管性癡呆的診斷標準；⑶患者家屬知情同意；排除標準：⑴臨床資料不全者；⑵存在慢性精神分裂或其他神經系統疾病者；⑶合并其他系統嚴重疾病者。根據納入排除標準共納入研究對象40例，其中男22例，女 18 例，年齡 65～85 歲，平均 74．13±3．58 歲，病程 4－11 年，平均 6．28±1．65 年，合并高血壓者 8例，合并高血糖者5例，合并高血脂者7例，BMI：22．23±2．04kg/m2；對照組納入排除標準：年齡≥65周歲，無認知功能障礙者。共納入40例，男21例，女 19 例，年齡 66～85 歲，平均 74．15±3．47 歲，合并高血壓者7例，合并高血糖者7例，合并高血脂者8 例，BMI：22．25±2．07kg/m2。 兩組患者的一般資料比較無差別，具有可比性。本項研究經醫院倫理委員會評審通過，且所有患者家屬均知情同意。

1．2 方法 選取2016年2月－2017年5月在我院接受治療的血管性癡呆患者為研究對象，同時選取在我院接受檢查的非老年癡呆患者為對照。抽取空腹靜脈血，3000r/min離心10min，取上層血清置于－80℃冰箱保持待測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3、CRP、IL－6和 TNF－α。 IGF－1、CRP、IL－6 和 TNF－α 試劑盒均為南京建成生物工程研究所產品。Lp－PLA2、NLRP3試劑盒均為天津康爾克生物技術有限公司產品。嚴格按照試劑盒說明書操作，吸光度值采用荷蘭anthos2010酶標儀測定。

1．3 評價指標 觀察兩組研究對象血清IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3水平、認知功能和細胞因子水平的差異，分析血管性癡呆患者血清IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3水平與認知功能和細胞因子水平的相關性。認知功能的評定采用簡易精神狀態評定量表（MMSE），該量表包括定向力、瞬時記憶和注意力等6個子項，總分30分，得分越高表明認知功能越好。

1．4 統計學處理 數據錄入后，采用SPSS 11．5軟件進行分析。計數和計量資料分別采用例和均數±標準差表示。兩組患者 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平、認知功能和細胞因子水平的比較采用t檢驗進行分析，采用Pearson相關分析法分析血管性癡呆患者血清 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平與認知功能和細胞因子水平的相關性。P＜0．05：差異有統計學意義。

2 結果

2．1 兩組研究對象 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平的比較 表1顯示，血管性癡呆組患者的IGF－1、Lp－PLA2水平和NLRP3相對表達量均高于對照組（t=－13．485、－37．147、－33．415，P＜0．001）。

表1 兩組研究對象IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平的比較

2．2 兩組研究對象認知水平的比較 表2顯示，血管性癡呆組患者的定向力、瞬時記憶等維度和MMSE 總 分 均 低 于 對 照 組 （t=12．822、21．082、30．072、44．616、8．033、27．940、38．891，P＜0．001）。

2．3 兩組研究對象TNF－α等炎癥因子水平的比較表3顯示，血管性癡呆組患者的 CRP、IL－6和TNF－α 水平高于對照組 （t=－28．172、－17．659、－45．526，P＜0．001）。

2．4 血管性癡呆患者血清 IGF－1、Lp－PLA2、NL-RP3與認知功能和細胞因子的相關性 表4顯示，血管性癡呆患者血清 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平與認知功能負相關，與CRP、IL－6和TNF－α細胞因子水平正相關。

表2 兩組研究對象認知功能的比較

表3 兩組患者TNF-α等炎癥因子水平的比較

3 討論

血管性癡呆是由腦組織缺血、缺氧導致的認知功能障礙、行為異常，多發生于腦血管病變后3－6個月之內[3]。近年來腦血管疾病的發病率逐年遞增，血管性癡呆的發生率也隨之升高，嚴重影響患者的身心健康和生活質量，也給社會醫療資源造成沉重的負擔，已引起臨床的高度重視[4]。目前的臨床研究對于血管性癡呆并無特效治療方法，僅在癡呆癥狀出現后采取營養神經、改善記憶等對癥治療，但治療效果并不十分理想，最終可能導致腦功能全面衰退、認知功能下降甚至喪失[5]。本研究結果也證實，血管性癡呆組患者的定向力、瞬時記憶等維度和MMSE總分均低于非癡呆患者。

對于血管性癡呆患者而言，早期發現、早期干預有助于延緩病程進展。實驗室指標的變化往往先于臨床癥狀的出現，可靈敏地反映機體病變的發生[6]。由于引起血管性癡呆的主要病因是腦血管疾病導致的局部缺血缺氧，因此血管相關性因子可能在血管性癡呆的病程進展中發揮著重要的作用[7]。IGF-1主要存在于血管內皮細胞中，作為一種細胞因子參與免疫細胞的增殖、分化，在腦動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂過程中發揮著重要的作用[8]。當腦動脈粥樣硬化斑塊破裂后可形成血栓，引起腦血管阻塞，加重局部微循環障礙而引起血管性癡呆[9]。目前臨床上多采用IGF-1作為血管性癡呆的早期評估指標，但由于動脈粥樣硬化也可引起IGF-1指標升高，因此IGF-1單獨作為血管性癡呆的評估指標效果較差。臨床上一直致力于尋找新的實驗室指標。

表4 血管性癡呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3與認知功能和細胞因子的相關性

Lp-PLA2是一種絲氨酸脂酶，屬于磷脂酶A2超家族成員，其活性成分包括絲氨酸、組氨酸和天冬氨酸等，主要由巨噬細胞、淋巴細胞合成和分泌[10]。血漿中的Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒復合物的形式存在，當腦組織發生缺血缺氧性病變后引起機體微炎癥狀態，Lp-PLA2可水解氧化型低密度脂蛋白，產生氧化型游離脂肪酸、溶血卵磷脂等促炎介質，刺激單核-巨噬細胞進一步轉變成泡沫細胞，而凋亡的的泡沫細胞聚集形成動脈粥樣硬化性斑塊，導致血栓形成[11]。Lp-PLA2還可促進細胞因子、蛋白酶釋放，降解斑塊纖維帽的膠原基質，促使斑塊破裂，引起腦卒中，加重腦組織局部微循環障礙，進而導致血管性癡呆的發生[12]。

NLRP3是人體10號染色體1q44上的NLRP3基因編碼的蛋白質，與凋亡相關微粒蛋白、半胱天冬酶共同組成NLRP3炎癥小體，能活化促炎蛋白酶，激活CRP、IL-6和TNF-α等多種炎癥細胞因子，與機體的炎癥反應密切相關[13，14]。其中TNF-α可激活T淋巴細胞，啟動適應性免疫應答而加重局部炎癥反應，進而導致神經細胞凋亡[15]。

本研究檢測了神經系統相關性因子發現，血管性癡呆組患者的IGF-1、Lp-PLA2水平和NLRP3相對表達量均高于非癡呆患者；CRP、IL-6和TNF-α水平高于非癡呆患者。這一結果提示，血管性癡呆患者體內存在著微炎癥狀態，腦組織局部存在缺血缺氧性改變和微循環障礙。通過檢測血清 IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3、CRP、IL-6 和 TNF-α水平有助于正確識別和診斷血管性癡呆。

相關性研究結果發現，血管性癡呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平與認知功能負相關，與CRP、IL-6和TNF-α細胞因子水平正相關。這一結果提示，血管性癡呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平有關，表示患者認知功能越差，機體微炎癥狀態越嚴重。在今后的臨床工作中，可將血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平作為評估血管性癡呆患者病情嚴重程度的輔助指標。

綜上所述，血管性癡呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平較高，且與認知功能和細胞因子水平密切相關。