血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及鐵蛋白檢測在前列腺癌診斷中的意義

鄭丹，孫艷虹，吳娟

(中山大學附屬第一醫院東院，廣東 廣州510700)

前列腺癌是我國中老年男性常見的惡性腫瘤之一，發病率為15/10萬，早期發現并切除是提高患者預后的關鍵[1，2]。然而，前列腺癌發病隱匿、潛伏期長，且大部分患者合并有前列腺增生，給臨床鑒別診斷造成極大的困難。前列腺特異性抗原（prostate－specific antigen，PSA）對篩查前列腺癌的診斷敏感性高，但其特異性較低。近年來，有研究顯示聯合檢測總前列腺特異性抗原（total prostatespecific antigen，t－PSA）、 游離前列腺特異性抗原（free prostate －specific antigen，f－PSA）、f－PSA/t－PSA和鐵蛋白對提高前列腺癌的診斷效能具有一定的作用[3]。本研究著重分析這些指標單獨測定及聯合測定時鑒別診斷前列腺癌效能的變化，進一步為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1．1 一般資料 回顧性收集2015年1月－2017年1月我院收治的前列腺癌或前列腺增生患者149例，所有患者的診斷均經術后病理或穿刺活檢證實。其中前列腺增生患者78例，年齡41～88（72．3±8．4）歲，前列腺癌患者 71 例，年齡 35～84（73±9．1）歲，兩組年齡比較，差異無統計學意義（P＞0．05）。所有患者均排除缺鐵性貧血、肝硬化、白血病等影響血清鐵蛋白濃度的疾病。

1．2 樣本采集與檢測 患者取血樣前2周內排除前列腺按摩、直腸指檢、膀胱鏡檢查、導尿等可影響指標結果的檢查或操作。用分離膠管取患者靜脈血5ml，分離血清，分裝儲存至－20℃冰箱備檢。t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 測定采用雅培 i2000 全自動化學發光儀及其配套試劑盒；血清鐵蛋白測定采用美國ACCESS2全自動化學發光儀及其配套試劑盒；所有操作嚴格按照說明書進行。t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 和鐵蛋白正常參考值分別為（0～4．0）ug/L、（0～1．0）ug/L、0．25～1．0 和（16．4～323．0）ug/L。

1．3 統計學方法 所有統計分析應用SPSS 16．0軟件，計量資料經正態性檢驗符合正態性分布 （t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 及鐵蛋白正態性檢驗 P值分別為 0．127，0．248，0．369，0．175），并以均數±標準差（±s）表示，兩組間樣本均數比較采用獨立樣本 t檢驗，血清 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 和鐵蛋白檢測對前列腺癌的鑒別診斷效能采用ROC曲線分析，多參數聯合檢測對前列腺癌的鑒別診斷效能采用二元Logistic回歸分析。P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結果

2．1 兩組患者血清 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 和鐵蛋白水平比較 與前列腺增生組相比，前列腺癌組t－PSA、f－PSA和鐵蛋白水平均增高，差異均有統計學意義 （t=－11．578，－7．874，－2．144，P＜0．05），而血清 f－PSA/t－PSA 降低（t=－5．727，P＜0．05），見表1。在149例患者中，有39例患者血清t－PSA處于（4．0～10．0）ug/L，即所謂的診斷“灰區”。其中前列腺增生22例、前列腺癌17例，兩組血清t－PSA、f－PSA和鐵蛋白水平比較，差異均沒有統計學意義（P＞0．05），而前列腺癌組血清 f－PSA/t－PSA 仍低于前列腺增生組，差異具有統計學意義（t=－5．232，P＜0．05），見表 2。

2．2 血清各指標對前列腺增生和前列腺癌的鑒別診斷價值 ROC 曲線分析顯示 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA及鐵蛋白指標曲線下面積分別為0．67、0．61、0．79、0．69， 其中指標 f－PSA/t－PSA 診斷效能最好，當 f－PSA/t－PSA 取值為 0．21 時，約登指數最大，診斷靈敏度和特異度分別為85．2%和65．2%，見表3。二元Logistic回歸分析對各指標聯合檢測，通過診斷方程將每個患者4個變量整合成1個新變量，并對新變量進行ROC曲線分析，結果顯示曲線下面積為 0．84，95%置信區間為 0．745～0．864，診斷靈敏度和特異度分別為82．2%和75．3%。診斷效能高于 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 及鐵蛋白獨立檢測（P＜0．01），見圖 1。

圖1 聯合檢測血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及鐵蛋白鑒別診斷前列腺癌的ROC曲線

2．3 前列腺癌患者Gleason評分與各血清指標的相關性 將71例前列腺癌患者根據Gleason評分[4]是否＜7分劃分為高分組和低分組，結果兩組患者血清t－PSA、f－PSA和鐵蛋白水平比較，差異均沒有統計學意義（P＞0．05），而 Gleason 高分組患者血清 f－PSA/t－PSA 水 平低于 Gleason 低 分 組 （P＜0．05），見表 4。

3 討論

在西方發達國家，前列腺癌是老年男性最常見的惡性腫瘤；在我國，前列腺癌也是老年男性的一種常見病、多發病，近年來的研究表明，其發病率逐步升高，且有年輕化的趨勢[5，6]。多數前列腺癌患者無特異性的臨床表現，僅在超聲檢查或直腸指檢時偶然發現。如何提升早期前列腺癌的檢出率仍是臨床診療面臨的嚴峻考驗。早期前列腺癌行手術切除及內分泌治療療效確切，5年生存率接近100%，而晚期前列腺癌即使積極治療，5年生存率也僅僅只有30%[1，3]。因此，尋找一種有效、穩定的早期前列腺癌的篩選方法具有重要的現實意義。

表1 前列腺增生組和前列腺癌組血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及鐵蛋白水平比較（±s）

表1 前列腺增生組和前列腺癌組血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及鐵蛋白水平比較（±s）

注：與前列腺增生組比較，*P＜0．05。

n 227．76±90．62 313．59±104．97*組別前列腺增生組前列腺癌組78 71 t－PSA（ug/L） f－PSA（ug/L） f－PSA/t－PSA 鐵蛋白（ug/L）7．32±5．17 49．57±29．97*1．78±0．84 5．97±2．29*0．31±0．17 0．12±0．07*

表2 血清t-PSA在4～10ug/L時，前列腺增生組和前列腺癌組血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及鐵蛋白水平比較（±s）

表2 血清t-PSA在4～10ug/L時，前列腺增生組和前列腺癌組血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及鐵蛋白水平比較（±s）

注：與前列腺增生組比較，*P＜0．05。

n 215．22±121．74 282．31±135．45組別前列腺增生組前列腺癌組22 17 t－PSA（ug/L） f－PSA（ug/L） f－PSA/t－PSA 鐵蛋白（ug/L）6．07±3．25 6．65±3．84 1．53±0．82 1．88±0．94 0．27±0．11 0．13±0．07*

表3 ROC曲線分析血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA及鐵蛋白水平對前列腺增生和前列腺癌的鑒別診斷價值

表4 前列腺癌患者Gleason評分和血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA、鐵蛋白水平的相關性（±s）

表4 前列腺癌患者Gleason評分和血清t-PSA、f-PSA、f-PSA/t-PSA、鐵蛋白水平的相關性（±s）

注：*與利培酮組比較無顯著差異（P＞0.05）。

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自1979年PSA被發現以來，因其器官特異性，一直被廣泛應用于前列腺疾病的診治，特別是前列腺癌和前列腺增生。PSA是一種絲氨酸蛋白酶，主要由前列腺上皮細胞分泌，正常情況下僅存在于前列腺腺泡及其腺管上皮，當前列腺病變致基底膜屏障破壞后，腺泡內PSA進入循環，其血清濃度上升。國外有學者認為，患者血清PSA＞4ug/L時，應建議進一步行穿刺活檢以排除前列腺癌[7]。但是，國內外的流行病學研究顯示，國人PSA的濃度分布與西方國家有顯著的差異，照搬國外標準有可能導致過多不必要的穿刺活檢[2，4]。PSA并不是前列腺癌的特異性抗原，很多前列腺增生患者PSA也升高，作為前列腺癌篩查指標單獨檢測時，其敏感性雖高，但特異性偏低。

前列腺癌患者PSA較多地與癌細胞合成的抗胰蛋白酶結合進入血液循環，而前列腺增生患者因良性細胞合成抗胰蛋白酶較少，循環中PSA多以游離的形式存在。因此，前列腺癌患者t－PSA，f－PSA雖均升高，但f－PSA升高程度較t－PSA低，血清fPSA/tPSA低于前列腺增生。本研究收集的149例患者資料顯示，與前列腺增生患者相比，雖然前列腺癌患者 t－PSA，f－PSA均升高，但血清 fPSA/tPSA 降低，差異均有統計學意義（P＜0．05）。

當t－PSA處于4～10ug/L時，即所謂的診斷灰區，前列腺增生和前列腺癌的PSA指標譜存在很大程度的重疊而難以鑒別。為了取得更高的診斷敏感性和特異性，不少研究者又對PSA指標進行改進，例如 f－PSA/t－PSA、前列腺特異性抗原密度（prostate－specific antigen density，PSAD）、前列腺特異性抗原前體、（f－PSA/t－PSA）/PSAD 等。 本研究149例中就有39例患者血清t－PSA處于4～10ug/L，包括22例前列腺增生患者和17例前列腺癌患者，兩組血清 t－PSA、f－PSA 水平比較，差異沒有統計學意義（P＞0．05），說明在 t－PSA 灰區時 t－PSA、f－PSA無法作為鑒別兩種疾病的準確診斷依據，而前列腺癌f－PSA/t－PSA指標卻仍然低于前列腺增生患者（P＜0．05），從側面表明 f－PSA/t－PSA 是鑒別前列腺癌和前列腺增生的有效指標，t－PSA聯合f－PSA/t－PSA 可提高前列腺癌的檢出率。 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 中哪個指標對前列腺癌的診斷價值更高，目前相關報道繁多，研究結果也不盡相同。2015年，Chang等[8]測量有下尿路梗阻表現的225 例患者的 f－PSA/t－PSA，表明 f－PSA/t－PSA 有助于鑒別診斷t－PSA＜4ug/L的前列腺癌患者，當f－PSA/t－PSA取值0．15時，敏感度和特異度分別為80．0%和 81．3%；2016 年，Janbaziroudsari等[9]檢測1472例50歲以上的中老年男性血清PSA水平，顯示f－PSA水平與前列腺穿刺活檢的診斷結果沒有相關性，而t－PSA水平與穿刺活檢的前列腺癌診斷具有相關性，該報道還指出沒有PSA臨界值能夠預測100%的穿刺陽性結果，而穿刺陰性結果也可以發生在任何PSA值。本研究對各項指標行ROC曲線分析，曲線下的面積大小依次為f－PSA/t－PSA＞鐵蛋白＞t－PSA＞f－PSA， 提示 f－PSA/t－PSA診斷性能最佳，其曲線下面積為 0．79，當 f－PSA/t－PSA取值為0．21時，約登指數最大，靈敏度、特異度分別為 85．2%、65．2%，這與國內相關報道基本一致。

血清鐵蛋白主要生理功能是貯存體內必需的鐵元素，體外和動物實驗證實，血清鐵蛋白濃度與肝癌、肺癌等多種惡性腫瘤聯系密切。Uchino等[10]報道丙型肝炎患者血清鐵蛋白濃度與肝功能指標、AFP有顯著相關，且鐵蛋白濃度是合并原發性肝癌的獨立危險因素。腫瘤細胞能夠合成大量鐵蛋白，導致血清鐵蛋白濃度異常升高。為此，大量研究關注血清鐵蛋白具有的腫瘤輔助診斷功能。Yuan等[11]認為血清鐵蛋白對口咽部鱗狀細胞癌具有一定的診斷價值，敏感度和特異度分別為81．66%、40．52%；黃宇璐等[12]探討血清鐵蛋白與鱗狀細胞癌抗原、癌胚抗原、糖鏈抗原125、糖鏈抗原199聯合檢測對宮頸癌診斷的臨床價值，表明多指標聯合檢測時約登指數高于所有指標單獨檢測，并且血清鐵蛋白水平與患者臨床分期、病理分級存在顯著相關。以血清鐵蛋白篩查前列腺癌的相關報道較為少見，本研究顯示前列腺癌患者鐵蛋白高于前列腺增生患者 （P＜0．05），ROC 曲線分析表明鐵蛋白具有較好的鑒別診斷前列腺癌的作用，當其與 t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 聯合檢測時，診斷價值進一步提高。Gleason評分是關于前列腺癌的一種組織病理學評分標準，在治療方案制定和預后判斷等方面應用廣泛[13，14]。一般認為，Gleason評分越高，患者危險性越高，當評分≥7分時，建議行根治性手術治療[15]。為了解血清t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 及鐵蛋白濃度與前列腺癌患者病情、預后的關系，我們根據Gleason評分是否≥7將前列腺患者分為兩組，對比兩組各血清指標濃度，結果顯示Gleason高分組f－PSA/t－PSA低于 Gleason 低分組（P＜0．05），而 t－PSA、f－PSA 及鐵蛋白兩組間無顯著差異 （P＞0．05）， 表明 f－PSA/t－PSA在一定程度上能夠反映前列腺癌的病情進展和預后，血清 f－PSA/t－PSA 值越低，病情越重、預后不良。

總之，f－PSA/t－PSA 是鑒別前列腺癌和前列腺增生的可靠指標，特別是在檢出t－PSA灰區的前列腺癌患者具有不可忽視的臨床意義。另外，聯合t－PSA、f－PSA、f－PSA/t－PSA 及鐵蛋白檢測可以極大地提高前列腺癌診斷效能，有助于患者的早期診斷和早期治療。當然，本研究是回顧性分析且樣本量有限，關于各指標對前列腺癌的鑒別診斷價值及其診斷臨界值的設定，需要將來前瞻性大樣本的進一步研究；而且本研究沒有對患者和各指標行分層分析，分層后各指標的診斷性能是否發生變化，這也是我們今后的研究方向。