視黃醇結合蛋白-4與子宮內膜病變的相關性研究

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(暨南大學附屬寶安婦幼保健院生殖健康科，廣東 深圳 518100)

在婦女生育年齡期間，子宮內膜在下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamus-pituitary-ovary axis，H-P-O軸)的影響下，從增殖、分泌、退變到再生，發生周而復始的變化，是女性生殖激素最敏感的靶組織。子宮內膜增生與子宮內膜息肉是婦產科臨床常見的病變，主要的臨床表現為異常子宮出血，可能導致月經不調，不孕不育等，對女性的生殖健康有很大影響。近年來有研究發現血清胰島素水平，血糖水平與子宮內膜病變存在相關性，認為血清胰島素水平升高在子宮內膜病變中起重要作用。視黃醇結合蛋白-4(retinol binding protein-4，RBP-4)被視為新的脂肪因子，參與體內糖代謝及脂代謝，可能直接或間接調節胰島素、脂類代謝，與糖尿病、代謝綜合征，多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)有關，可以作為PCOS患者發生遠期代謝綜合征的預測指標[1]。但RBP-4與子宮內膜增生及子宮內膜息肉的相關性鮮有報道。本研究通過分析子宮內膜增生及子宮內膜息肉患者的臨床資料，探討血清RBP-4和女性生殖激素水平與子宮內膜病變的相關性。研究血清RBP-4聯合女性生殖激素水平的檢測在早期預測子宮內膜病變發生、發展及惡變中的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料

病例選擇2016年1月至2016年6月在暨南大學附屬寶安婦幼保健院生殖健康科門診就診的異常子宮出血或不孕的患者，彩超提示子宮內膜息肉或子宮內膜增生的患者，總計97例，由專人記錄每個患者的身高、體重、腰圍、臀圍、血壓，其中每位患者均因子宮內膜病變行宮腔鏡檢查術。手術時機選擇為月經干凈后3～5天。合并內科疾病(如高血壓，糖尿病等)或其他系統惡性腫瘤者不納入本研究。

1.2方法

1.2.1診斷標準

包括：①子宮內膜息肉或子宮內膜增生的病理診斷根據本院病理科子宮內膜組織學病理診斷結果；②子宮內膜增生的診斷依據2016年英國皇家婦產科醫師學院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG)英國婦科內鏡學會(The British society for gynecological endoscope，BSGE)聯合發布的子宮內膜增生管理指南：子宮內膜增生是指內膜腺體的不規則增殖，同時伴有腺體/間質比例的增加。根據2014修訂版的世界衛生組織(World Health Organization，WHO)分類，根據是否存在細胞不典型性將子宮內膜增生分為兩類，即單純性增生和子宮內膜不典型增生；③肥胖的診斷依據2004年中華醫學會糖尿病學分會的標準執行，身體質量指數(body mass index，BMI)≥25kg/m2或腰臀比(waist-to-hipratio，WHR)≥ 0.85(女)(中心型肥胖)，BMI=體質量/身高2；WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.2.2分組

宮腔鏡檢查術中行子宮內膜息肉摘除術中得到的息肉組織，或行診刮術或者活檢術獲取的子宮內膜送病檢，按照其病理結果將患者分為三組，37例病檢結果為子宮內膜增殖期者為A組；39例病檢結果為子宮內膜息肉者為B組；21例病檢結果為子宮內膜單純性增生或不典型增生者為C組。

1.2.3標本采集及實驗方法

1.2.3.1女性生殖激素及RBP-4標本采集 每例患者均在月經來潮第 2～4 天時，于清晨空腹采集肘靜脈血5mL，通過化學發光法測定血清樣本的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、睪酮(testosterone，T)，通過酶聯免疫吸附劑測定法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清視黃醇結合蛋白水平。空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)，胰島素水平(insulin，INS)通過己糖激酶法測定。

1.2.3.2子宮內膜或息肉組織的采集 宮腔鏡檢查中行息肉摘除術得到并送病檢的息肉組織，或宮腔鏡檢查術中行診刮術或活檢術獲取并送病檢的子宮內膜組織。

1.3統計學方法

2結果

2.1三組生殖激素結果比較

三組患者的血清FSH、LH、P、T水平比較無顯著性差異(均P<0.05)，E2水平比較有顯著性差異(P<0.01)，C組最高，A組最低，見表1。

2.2三組間BMI、WHR、RBP-4、FINS、FBG結果比較

三組患者的BMI、RBP-4、WHR、FBG、INS比較有顯著性差異(均P<0.05)，C組最高，A組最低，見表2。

表1 三組生殖激素結果比較

表2 三組間BMI、WHR、RBP-4、FINS，FBG結果比較

3討論

3.1女性生殖激素與子宮內膜病變的關系

子宮內膜增生和子宮內膜息肉是婦產科臨床常見的病變，近年來發病率呈逐漸增加的趨勢，與子宮內膜癌的發生關系密切。兩者具有共同的病理改變，都為子宮內膜異常增殖，子宮內膜息肉表現為子宮內膜腺體及間質的過度增殖生長，子宮內膜增生表現為子宮內膜腺體對間質比例升高，腺體形狀和結構發生變化或細胞內部出現不典型結構。兩者具有共同的臨床特征，比如長期單一雌激素刺激，缺乏孕激素拮抗，肥胖，糖尿病，多囊卵巢綜合征等。大多數的子宮內膜增生和子宮內膜息肉是良性的,但有相當一部分患者可能經息肉、增生、不典型增生，最后發展為子宮內膜癌。研究表明,子宮內膜息肉患者中子宮內膜癌變發生率約為4.8%，單純型增生、復合型增生的癌變率為1%～3%，而不典型增生的癌變率為8%～29%，甚至高達50%[2]。其發病機理尚未明確，高危因素大致可分為三類：①多囊卵巢綜合征、無排卵、長期單一雌激素而無孕激素拮抗；②代謝綜合征、肥胖(BMI > 25kg/m2)等所致胰島素抵抗；③遺傳因素，包括乳腺癌和遺傳性非息肉病性結腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)等。本研究通過分析子宮內膜增生患者及子宮內膜息肉患者的臨床資料，發現三組中，女性生殖激素FSH、LH、P、T在各組間差異無統計學意義，提示其可能與子宮內膜異常增殖無相關性，但E2水平在對照組，子宮內膜息肉組，子宮內膜增生組中依次升高，各組間差異有統計學差異，說明子宮內膜異常增殖與血清中E2水平相關，E2在子宮內膜增殖中起重要作用，長期高水平的雌激素刺激可能是引起子宮內膜病變的原因之一。孕酮、睪酮及促卵泡素生長素，促黃體生成素可能與子宮內膜異常增殖無關。

3.2 RBP-4與子宮內膜病變的關系

RBP-4是一種單一肽鏈的蛋白質，其主要功能是在血液循環中將視黃醇及其衍生物從肝臟中轉運至靶組織，在體內負責結合并轉運維生素A的各種活性代謝物，協助維生素A發揮生理功能。RBP-4作為一種重要的脂肪因子，與機體組織的胰島素抵抗密切相關，參與胰島素抵抗的發生，還與BMI、WHR、血壓等水平呈顯著正相關。Güdücü等[3]、Jia等[4]研究發現RBP-4是多囊卵巢綜合癥患者的獨立相關影響因素，PCOS患者血漿RBP-4水平顯著升高，且血清RBP-4與BMI、FBG、insulin和胰島素抵抗指數(insulin resistance index，HOMA-IR)呈顯著正相關，并發現RBP-4還與血清T、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)、LH/FSH水平有明顯的正相關。RBP-4可以作為PCOS患者發生遠期并發癥的預測指標。大量的研究顯示肥胖、2型糖尿病、高血壓和血脂異常是子宮內膜癌的發病危險因素，35%的子宮內膜癌患者合并有胰島素抵抗現象，同時EMP也與肥胖，高血壓，糖尿病等代謝相關性疾病相關[5-6]。由此可見，胰島素抵抗、肥胖、高血糖等與子宮內膜息肉、子宮內膜增生的發生有密切的關系，同時，RBP-4與這些指標有顯著的相關性，可能作為這些指標的預測因子。BMI作為衡量整體肥胖程度的指標，是公認的適合成年人肥胖程度評定的測量方法。WHR常被用來評估隱性肥胖，即作為評估腹部脂肪蓄積程度的指標。本研究發現在不同實驗組中，RBP-4、BMI、WHR、FBG、INS水平在子宮內膜增生組、子宮內膜息肉組、子宮內膜增殖組依次降低，三組間差異有統計學意義，說明肥胖，特別是腹型肥胖可能是引起子宮內膜病變的因素之一，發病機制可能是肥胖患者多合并有胰島素抵抗，高雄激素水平，高濃度血清胰島素水平直接刺激卵巢間質細胞生成過多雄激素，雄激素在相應酶的作用下轉變為雌激素，同時胰島素與子宮內膜胰島素受體結合后促進子宮內膜增生，故胰島素水平在子宮內膜異常增殖中起重要作用。此外，肥胖患者多伴有高雄激素血癥，雄激素在外周脂肪組織內轉化為雌激素，并且脂肪組織可增加雌激素儲存，使子宮內膜長期處于高雌激素水平刺激下，從而更容易發生子宮內膜病變。在本研究中還發現，RBP-4水平在內膜增殖組(A組)，內膜息肉組(B組)，內膜增生組(C組)三組間比較，其水平依次升高，但A組與B組間比較差異無統計學意義，B組與C組，A組與C組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)，說明RBP-4水平在子宮內膜由增殖期發展為子宮內膜增生，子宮內膜息肉發展為子宮內膜增生的過程中，其血清濃度有明顯的升高，可作為子宮內膜發生增生的預測因子，從而提醒臨床醫生在其發展為子宮內膜增生前提前處理，提前干預，延緩或中斷其發生發展為子宮內膜惡性病變的可能。

綜上所述，RBP-4可作為子宮內膜增生性病變的預測因子，對一些易發生子宮內膜增生的高危人群，定期監測RBP-4可了解其發展為子宮內膜增生的可能性，提前進行處理，預防其繼續發展為子宮內膜的惡性病變。在子宮內膜增生及子宮內膜息肉的患者中，高雌激素，高血糖，高胰島素水平，肥胖特別是腹型肥胖可能是引起子宮內膜異常增殖的相關因素。對于肥胖患者特別是腹型肥胖患者，要指導飲食，控制體重，改善其胰島素抵抗狀態，必要時藥物對癥治療，對合并月經不規則的患者，要調整月經周期，定期使用孕激素對抗長期雌激素對內膜的增殖作用，保護子宮內膜，盡量減少子宮內膜病變的發生率。