枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效及不良反應觀察

申新田 梁小琴 郭惠娟 李惠玲

1.深圳市寶安區(qū)婦幼保健院藥劑科，廣東深圳 518102；2.深圳市寶安區(qū)婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護室，廣東深圳 518102

近幾十年來，隨著改革開放的不斷深入和我國醫(yī)療水平的快速發(fā)展，早產(chǎn)兒的存活率顯著提高。因早產(chǎn)兒肺部及呼吸中樞等發(fā)育尚未成熟、相比于足月新生兒免疫力較低，呼吸系統(tǒng)疾病在此類人群中十分常見。原發(fā)性呼吸暫停是早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒多發(fā)癥狀之一，發(fā)生率可達20%～30%，且隨著胎齡及體重的降低而增高[1-2]。臨床上對于早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的治療，關鍵在于確保早產(chǎn)兒的呼吸道暢通及氣體交換時處于平衡狀態(tài)[3]。氨茶堿及枸櫞酸咖啡因為臨床上治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的常用藥物。本研究回顧并分析2016年3月～2017年11月期間于我院接受治療的120例原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒的臨床資料，進一步總結(jié)和分析枸櫞酸咖啡因和氨茶堿對于治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效，及治療期間患兒不良反應發(fā)生情況，并觀察兩種用藥治療方法對患兒早期肺功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月～2017年11月期間120例我院新生兒科收治的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒的臨床資料。納入標準：符合《實用新生兒學（第4版）》[4]中原發(fā)性呼吸暫停診斷標準；胎齡28～34周；體重＜2500g；于出生24h內(nèi)確診并入院治療者；呼吸暫停次數(shù)＞6次者。排除標準：繼發(fā)性的呼吸暫停患兒；合并代謝性疾病及心血管系統(tǒng)疾病者兒；體溫異常患兒。

根據(jù)患兒的治療方法，分為觀察組（n=64）和對照組（n=56）。對照組中男34例，女22例；平均胎齡（30.69±0.58）周；呼吸暫停平均時間（53.98±1.27）秒。觀察組中男36例，女28例；平均胎齡（31.38±0.39）周；呼吸暫停平均時間（52.98±1.38）秒。兩組患兒在性別、胎齡、呼吸暫停時間等一般資料方面比較，無顯著差異（P＞0.05），具有良好的可比性。本研究獲得了我醫(yī)院倫理委員會的批準；并經(jīng)所有早產(chǎn)兒的家屬同意，簽署知情同意書后開展。

1.2 治療方法

根據(jù)實際情況，將患兒分別置于輻射臺或者暖箱內(nèi)，保持好呼吸道暢通，并給予部分靜脈營養(yǎng)或者全靜脈營養(yǎng)支持以及早期的微量喂養(yǎng)。在喂養(yǎng)的同時觀察是否有食物反流，在監(jiān)測血氣和電解質(zhì)的同時維持好內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

對照組患兒給予氨茶堿注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，H12020987），負荷量設置為5mg/kg，iv，30min內(nèi)注射完畢，12h后給予當天維持量2mg/kg，iv，1/12h；在此劑量下，若患兒呼吸暫停情況仍頻繁發(fā)生，則追加維持量 3mg/kg，iv，1/8h。觀察組患兒給予枸櫞酸咖啡（意大利凱西制藥公司，H20130109），負荷量設置為 20mg/kg，iv，30min 內(nèi)注射完；于24～48h后給予當日維持量5mg/kg，iv，1次/d。連續(xù)監(jiān)測7d兩組早產(chǎn)兒的呼吸情況，確保無呼吸暫停情況發(fā)生后方可停止用藥。

1.3 觀察指標

于治療7d后，觀察兩組患兒臨床療效，觀察和記錄治療期間患兒不良反應發(fā)生情況；同時，于停藥后，對患兒潮氣呼吸肺功能進行檢測，包括潮氣量、每分通氣量、達峰時間比、達峰容比及75%、50%、25% 潮氣 量時 呼 氣 流 速（TEF75、TEF50、TEF25）。

1.4 療效評定標準[3]

患兒于用藥治療1d內(nèi)相應癥狀得到控制，未再次發(fā)生呼吸暫停，且呼吸節(jié)律正常為顯效；患兒于用藥治療2d內(nèi)呼吸暫停發(fā)作次數(shù)明顯減少（＜3次/d），且呼吸節(jié)律基本恢復正常為有效；患兒于用藥治療2d后呼吸暫停仍然反復發(fā)作（≥3次/d）為無效。治療總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究應用SPSS 20.0軟件包對本研究所得數(shù)據(jù)進行分析。采用（±s）的形式表示計量資料，采用t檢驗比較；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗比較，檢驗水準α值取雙側(cè)0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

兩組患兒均于治療7d后停藥。觀察組治療總有效率達93.75%，明顯高于對照組（71.43%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒的臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患兒早期肺功能指標比較

觀察組潮氣量、每分通氣量、達峰時間比、達峰容比及TEF75、TEF50、TEF25水平均明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒早期肺功能指標比較（ ± s）

表2 兩組患兒早期肺功能指標比較（ ± s）

組別 潮氣量（mL/kg）每分通氣量[L/（min·kg）]達峰時間比（%）達峰容積比（%） TEF75 TEF50 TEF25觀察組 8.39±0.68 0.56±0.05 35.76±0.67 35.24±0.97 35.9±0.79 39.13±1.23 34.19±0.57對照組 7.36±1.46 0.47±0.06 32.89±1.14 32.76±1.48 35.06±0.81 37.85±1.47 32.09±1.27 t 1.24 8.96 17.27 10.98 5.74 5.19 11.93 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

2.3 兩組患兒的不良反應發(fā)生情況比較

對照組患兒的治療期間中發(fā)生心率增快3例，喂養(yǎng)不耐受2例，電解質(zhì)紊亂2例，胃排空延遲2例，高血糖1例，不良反應發(fā)生率為17.85%；觀察組患兒治療期間發(fā)生心率增快2例，喂養(yǎng)不耐受1例，電解質(zhì)紊亂1例，胃排空延遲1例，不良反應發(fā)生率為7.81%。觀察組患兒不良反應率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.31，P=0.04）。

3 討論

近些年來，隨著我國對重癥新生兒救治水平的不斷提升，早產(chǎn)兒的存活率也不斷提高。新生兒原發(fā)性呼吸暫停作為早產(chǎn)兒群體中一種常見的疾病，多發(fā)生在體重低于1kg的早產(chǎn)兒中。有研究表明早產(chǎn)兒腦干呼吸控制中樞的發(fā)育不良或不成熟，往往和早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停緊密相關[5-6]。因此，患兒的胎齡越小，其呼吸中樞發(fā)育越不成熟，其發(fā)生呼吸暫停的頻率就越高。

目前臨床上對于治療新生兒原發(fā)性呼吸暫停的主要措施仍然首選藥物治療，氨茶堿作為一種比較常用的新生兒原發(fā)性呼吸暫停治療藥物，它的作用機制是通過提高患兒呼吸中樞對二氧化碳的反應性從而興奮呼吸反應，最終達到治療呼吸暫停的效果[7]。但是，有研究結(jié)果報道，盡管氨茶堿在治療新生兒原發(fā)性呼吸暫停方面具有較好的效果，但與此同時會引發(fā)糖降解率下降的問題，最終導致比較嚴重的高血糖癥狀[8-9]。

咖啡因作為另一種黃嘌呤相關藥物，它是一種非特異性的腺苷受體拮抗劑，其主要作用機制是通過增強刺激延髓的呼吸中樞效應，從而達到加快呼吸頻率以及增強膈肌收縮的效果，進而提高了早產(chǎn)兒呼吸中樞對二氧化碳的敏感程度，最終提高了氧合作作用，在減少低氧血癥的同時能顯著改善呼吸功能[10]。本研究結(jié)果顯示，連續(xù)治療7d后，觀察組總有效率達93.75%，明顯高于對照組（71.43%）；在治療過程中，觀察組患兒不良反應發(fā)生率達7.81%，明顯低于對照組（17.86%），差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；提示，相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停效果更為顯著，且安全性較高；這可能是由于相對于氨茶堿而言，枸櫞酸咖啡因?qū)粑袠械拇碳ばЧ语@著，具有更好的療效，并且枸櫞酸咖啡因具有生物利用高、脂溶性好、能迅速滲入腦脊液、半衰期長以及早產(chǎn)兒容易耐受等優(yōu)點[11]；另外，枸櫞酸咖啡因具有比較窄的有效血藥濃度，因而不需要對枸櫞酸咖啡因進行血漿咖啡因濃度的常規(guī)監(jiān)測，使得枸櫞酸咖啡因在臨床上的應用更為安全、可靠[12]。

潮氣呼吸肺功能被廣泛應用于評估新生兒的呼吸系統(tǒng)疾病的性質(zhì)和嚴重程度中，可協(xié)助評估藥物療效并監(jiān)控病情的發(fā)展[13]。本研究結(jié)果顯示觀察組潮氣量、每分通氣量、達峰時間比、達峰容比及TEF75、TEF50、TEF25水平均明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；提示，枸櫞酸咖啡因用藥治療能夠明顯改善患兒的早期肺功能及氣道阻塞癥狀，有助于提高臨床治療效果。上述結(jié)果可能是由于枸櫞酸咖啡因可作用于呼吸中樞，改善患兒呼吸機功能，同時可減少肺部液體滲出并提高肺的順應性，故使患兒呼吸更順暢[14-15]。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因在治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停方面的療效要優(yōu)于氨茶堿，且安全性較高，能夠明顯改善患兒早期肺功能，可以作為治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的優(yōu)選藥物，值得在臨床上大力推廣應用。