張華：精準醫學為遺傳性失明患者驅走黑暗

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

每5萬人中大約就有1例無脈絡膜癥患者，這種X染色體遺傳性疾病是由于缺乏一種能夠表達REP-1蛋白質的CHM基因所致。4年前，英國牛津大學Robert Mac Laren教授領導的科研小組在無脈絡膜癥患者的視網膜上通過重建有缺陷的基因使患者重見光明，該項研究發表于《柳葉刀》（The Lancet），在全球醫學界引起了轟動。

遺傳性失明患者的世界是黑暗的，然而精準醫學為他們帶來了光明的希望。中國微循環學會眼微循環專業委員會秘書長、中國醫學科學院北京協和醫學院眼科知名專家、科技管理處副處長兼協和學術沙龍辦公室主任張華教授近日在第三屆中國微循環學會眼底病研討會提出，精準醫學不斷取得的新成果將為遺傳性失明患者的復明開拓出一條全新的途徑。

張華教授指出，北京大學副校長、醫學部主任詹啟敏院士作為國家精準醫學戰略專家組組長，從國家戰略層面對精準醫學進行了提綱挈領的介紹，對精準醫學知識體系進行了全面、系統的梳理，構建了精準醫學基礎與臨床研究架構體系。由張華教授任副主編的《精準醫學總論》系統介紹了精準醫學的概念、關注的科學問題、發展需求，我國精準醫學的機遇與挑戰、發展目標、重點任務、實施保障，以及精準醫療在實施過程中的原則等。

2017年8月8日，用LUXTURNA治療雙等位基因RPE65突變導致的遺傳性視網膜病變（IRD）視力喪失的上市申請提交給歐洲藥監局（EMA）。這是第一個向EMA提出的針對眼科遺傳病的基因療法。2017年12月20日，LUXTURNA基因療法的生物制劑許可（BLA）得到美國FDA批準，是美國首個用于遺傳病的基因治療藥物，治療由特定基因突變引起的罕見的遺傳性視網膜疾病Leber先天性黑朦（LCA）。

張華教授指出，我國現階段的任務是推動“健康中國2030”規劃綱要建設，加快建設創新型國家。要瞄準世界科技前沿，強化基礎研究，實現前瞻性基礎研究，引領性原創性成果重大突破。

精準醫學在美國引起關注有幾個標志性事件。2015年1月時任美國總統奧巴馬總統將精準醫學列為國策。比如2015年8月，美國前總統卡特被發現患有致命的黑色素瘤，當時癌癥已經出現肝轉移，手術去除了肝轉移病灶的幾個月后，又發現了腦內的4個轉移灶，然而經過4個月的精準治療，卡特的黑色素瘤居然完全消失，至今未復發。2012年，6歲的艾米麗成為全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童白血病患者，當時生命垂危的艾米麗血液中的免疫T細胞被提取出來進行基因重組，使其能夠識別癌細胞表面的抗原從而殺死癌細胞。令人驚奇的是僅接受CTL019療法28天后她便恢復了健康，今年已年滿12歲。

2015年2月，習近平總書記向國家衛生計生委和科技部作出指示，要求成立中國精準醫療戰略專家組，劉延東副總理組織了兩次精準醫學專家會議。科技部給予發布國家重點研發計劃精準醫學研究等重點專項2016年度項目申報指南的通知（國科發資〔2016〕69號）。

目前我國重大疾病防控任務面臨巨大挑戰，慢性病導致的死亡快速上升，占我國總死亡的85%；慢病疾病負擔占總疾病負擔的70%，高于世界平均水平。在這一背景下，國家對一系列的重點專項進行了部署。2016年6月，國家自然科學基金“十三五”發展規劃公布了“精準醫學研究”“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”“生物醫學材料研發與組織器官修復替代”“生物安全關鍵技術研發”“云計算和大數據”“慢病防治”“干細胞”“數字診療設備”“中醫藥”“食品安全”等10個重點專項。2018年，張華教授個人獲批了500萬元重點專項國家自然科學基金。

“精準醫學出版工程”系列圖書是國內外第一套系統總結精準醫學研究成果的系列專著，由詹啟敏教授擔綱總主編，本書匯聚了數十位活躍在精準醫學研究的第一線的最前沿的、在各自領域有突出貢獻的一流專家國內外表觀遺傳學領域頂尖專家，包括2位中國科學院院士、7位國家杰出青年基金獲得者及多位國家“優青”“千人計劃”專家等，全面、系統闡述了表觀遺傳學與精準醫學研究的原創性最新研究成果和實踐經驗。內容涉及精準醫學總論、生物樣本庫、基因組學、表觀遺傳學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、微生物組學、大數據、新技術等。首批出版的“精準醫學基礎系列”圖書均已入選國家出版基金項目、“十三五”國家重點圖書出版規劃項目。

張華教授幾年來一直參與組織我國精準醫學頂層設計工作。精準醫學關注的是重大的科學問題，回答疾病發生的本質問題和疾病治療的有效時機。今天基因治療的興起是伴隨著科技的進步和人類基因組學的快速發展而來的。他認為，目前臨床醫學還存在很多的局限性，比如不分患者個體差異一刀切的藥物治療的現象。臨床對精準診療的需求很大，以糖尿病為例，其臨床發病的過程中存在多樣性，50%的糖尿病患者伴隨血脂高、50%的糖尿病患者伴隨高血壓、脂肪肝，25%的糖尿病患者伴有視網膜病變、20%糖尿病患者出現糖尿病足、還有的患者伴有神經系統病變等。此外還存在降糖藥對患者效果好壞不均的現象；以及血管病變經常與降糖的效果不一致等問題。目前我國有1.1億糖尿病患者，如果不進行有效防控，到2030年這一數字可能達到2億，由此并發的視網膜病變將導致幾千萬名患者失明，給整個社會帶來沉重的經濟負擔。

對精準醫學的臨床客觀需求主要是差異性診斷的“精準診斷”、差異性治療“精準治療”。精準醫學其中重要的支撐平臺是生物樣本庫。誰擁有生物樣本庫資源，誰就掌握和占據了醫學競爭制高點和醫學科技主動權。當然生物樣本庫有質量標準等要求，考慮到倫理和法規，還應該具備一個共享精神。精準醫學對臨床醫師提出了更高的要求，更精準的治療手段和依據，但精準醫學需要大數據和大樣本為基礎，精準醫學要求匯總臨床信息、疾病隊列、生物樣本庫，組學分析、分子影像、分子病理、臨床藥物和大數據等多種信息，制定針對患者的個性化治療方案，實現改善療效、降低不良反應和醫療費用的目標。

□張華教授論述精準醫學對遺傳性眼病的意義

精準醫學是我國醫學發展占領國際制高點的歷史機遇。如前述罕見的遺傳性視網膜疾病Leber先天性黑朦（LCA），目前國際上類似的遺傳性疾病有6000 ～7000種。為攻克這些遺傳性疾病，我國研究者也展開了多項研究。我國著名眼科專家、北京協和醫院眼科董方田教授幾年前獲得了國家科技部重點攻關項目“視網膜變性疾病遺傳性的診斷和基因治療”。張華教授多年來也一直在深入開展眼科精準醫學的前沿研究。他在博士學習期間完成了美國中華醫學基金會的課題研究“神經營養素-4的克隆和表達研究”，博士后學習期間完成了青光眼基因治療的實驗研究——腺伴隨病毒載體介導的神經營養因子基因對視網膜神經節細胞保護作用，還參與了首都醫學發展基金的重大課題——原發性青光眼的分子遺傳學研究。隨后參與了北京科技計劃重大項目“人類重要功能基因編碼蛋白質研究及重大疾病遺傳資源的收集——高度近視眼家系資源收集”。

張華教授重申，精準醫學對遺傳性眼科疾病失明患者的意義深遠。比如，由220多種不同基因之一就可引起的一系列的罕見致盲病癥IRD（遺傳性視網膜疾病），雙等位基因RPE65突變的IRD患者會由于兒童期或早期成年期的光敏感性降低以及不自主的前后眼球震顫運動，經常會出現夜盲癥。隨著疾病的進展，患者的視網膜感光細胞（色素細胞）會逐漸失去功能并壞死最終導致視覺功能的完全喪失。LUXTURNA一次性基因療法則有望能一勞永逸地治療這種遺傳性眼盲。研究人員以腺相關病毒（AAV）或非致病感冒病毒為載體，成功將RPE65序列編碼入病毒載體，然后將其注射到患者的視網膜內，使之表達。同樣具有正常功能的視網膜感光細胞能存活，因此患者也有望恢復視覺感知。

精準醫學對于糖尿病致盲的防治工作也有重要意義，一方面，通過抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物和術前全視網膜光凝實現對黃斑下新生血管疾病的精準治療。另一方面，建立糖尿病視網膜病變的三級醫療防護網、控制好糖尿病患者血糖血壓水平也是糖尿病防盲的重要抓手。國家衛生健康委員會主任馬曉偉在2012年擔任衛生部副部長期間，在答復全國人大代表關于建立糖尿病視網膜病變三級醫療防治網的建議時表示，衛生部制定并即將研發《全國防盲治盲規范（2012～2015年）》，在“十二五”期間將全面加強眼科特別是縣級綜合醫院眼科服務能力建設，構建布局合理、功能完善的眼保健服務網絡。張華教授總結說，如今我國糖尿病視網膜病變三級醫療防治網的這一設想正在變為現實，用好精準醫學這一利器，為患者更好的解決疾病問題是大勢所趨，對我國眼科醫師來說既是挑戰，更是實現我國醫藥科技實現跨越式發展的難得機遇。