基線NIHSS≤3分的輕型缺血性腦卒中患者靜脈rt-PA溶栓治療的回顧性分析

胡太春，歐陽取平

北京市順義區醫院神經內科，北京 101300

急性缺血性腦卒中患者靜脈使用重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）溶栓治療，是目前循證醫學證實治療急性缺血性卒中最有效的方法，在各個指南中得到推薦，包括我國的指南[1]。但是在指南中，輕型卒中或癥狀快速改善的卒中作為相對禁忌證，需充分考慮與權衡溶栓的風險及獲益；在臨床工作中，輕型卒中患者癥狀輕微、預測預后良好，加之溶栓有一定的出血風險，因而常常輕型卒中患者未能溶栓治療。輕型腦卒中患者能否受益于靜脈溶栓，其出血風險如何，一直備受關注[2-4]。該研究分析了2016年1月—2017年5月在順義區醫院神經內二科住院的發病≤4.5 h的急性輕型缺血性腦卒中患者共76例，以明確rt-PA靜脈溶栓治療輕型急性缺血性腦卒中患者（基線NIHSS≤3）的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析在順義區醫院神經內二科住院的發病≤4.5 h的急性輕型缺血性腦卒中患者共76例。納入標準：①年齡介于18～80歲；②新的局灶性神經系統體征，發病至溶栓開始間隔時間≤4.5 h。③溶栓前美國國立衛生研究所腦卒中評分（NIHSS≤3分）；④頭顱CT檢查未見出血和新發梗死灶，但有神經功能缺損不對應的腔隙性腦梗死者則不受影響。病例排除標準：①發病至溶栓開始間隔時間＞4.5 h；②NIHSS≥4分、伴發癲癇；③臨床疑診為腔隙性腦梗死、蛛網膜下腔出血患者（SAH）；④顱內腫瘤史、出血傾向或口服抗凝劑國際標準化比率（INR）≥1.5；⑤14 d內有活動性出血、近3周內有胃腸道或泌尿系出血、30 d內有手術或外傷史、3個月內有腦梗死或心肌梗死病史或90 d內有頭顱外傷史；⑥年齡＜18歲或年齡＞80歲；⑦頭部CT示SAH、腦出血、腦梗死后出血或顱內腫瘤，頭部CT示相應供血區低密度影、溝回飽滿或中線移位；⑧血小板＜100×109/L；收縮壓 SBP＞180 mmHg 或舒張壓DBP＞100 mmHg；⑨嚴重心、腎、肝功能不全或嚴重糖尿病者 ⑩不合作；11○妊娠。根據患者及家屬是否同意溶栓，分為溶栓組及非溶栓組。兩組各有38例入組。溶栓組男26 例，女 12 例，年齡 35～80 歲，平均（59.39±9.54）歲，合并高血壓22例，糖尿病7例，高脂血癥15例，冠狀動脈粥樣硬化心臟病3例，心房顫動1例，既往腦梗死/TIA12例，吸煙20例。非溶栓組男30例，女8例，年齡42～78歲，平均（60.78±9.43）歲，合并高血壓 25例，糖尿病 10例，高脂血癥13例，冠狀動脈粥樣硬化心臟病5例，心房顫動1例，既往腦梗死/TIA10例，吸煙19例。兩組患者在年齡（t=-0.116，P=0.908），性別（χ2=1.086，P=0.297），入院NIHSS評分中位數（2 vs 2）均差異無統計學意義（P＞0.05）。 90 d隨訪失訪3例（溶栓組1例，非溶栓組2例）。

1.2 方法

1.2.1 溶栓組 溶栓組患者按照中國缺血性腦血管病防治指南，根據患者的體重等情況立即予以rt-PA(阿替普酶，批準文號：進口藥品注冊證書號S20160055)0.9 mg/kg，將總劑量的10%緩慢靜脈推注，將剩余的90%加入液體，以輸液泵靜滴，持續1 h；溶栓后1 d復查頭CT排除顱內出血后，開始抗血小板聚集治療，拜阿司匹林 （國藥準字J20130078）200mg Qd×7 d 然后改為 100 mg Qd， 波立維（國藥準字 J20130083）75 mgQ d×21 d]， 并給予統一的腦梗死常規治療如給予調脂、改善微循環和腦保護劑等治療。溶栓后1、7 d和出院時及90 d復查頭部CT或MRI，病情變化時隨時復查頭部CT。神經康復治療均在發病后第3天開始。

1.2.2 非溶栓組 非溶栓組患者入院后給予抗血小板聚集治療（拜阿司匹林200 mg Qd×7 d然后改為100 mg Qd，波立維75 mg×21 d），并給予統一的腦梗死常規治療如給予改善微循環和腦保護劑等治療。入院后需完善頭部CT或MRI，完善頭頸部CTA檢查評估顱內病變及顱內外血管情況。神經康復治療均在發病后第3天開始。

1.2.3 功能和臨床預后評價 采用NIHSS量表對溶栓組患者溶栓前后的不同時間點進行神經功能的評估，即溶栓前和溶栓后的1、7 d和30 d分別進行卒中量表評分；對非溶栓組患者入院時、入院后1、7 d和30 d分別進行卒中量表評分。所有患者均在治療前及治療后7、90 d進行Barthel指數(Barthel index，BI)和改良 Rankin 量表(modified Rankin Scale，mRS)評分。

1.2.4 統計方法 采用SPSS 17.0統計學軟件分析數據，正態分布計量資料以(±s)表示，非正態分布計量資料以中位數(四分位數)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用 χ2檢驗，P＜0．05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靜脈溶栓對患者NIHSS的影響與非溶栓組比較

溶栓組 1 d、7、90 d NIHSS 評分 0～1 分例數更多，差異有統計學意義（1 d：23 vs 8 例，P=0.038；7 d:28 例 vs 18例，P=0.034；90 d 35 例 vs 30 例，P=0.012）。 見表 1。

2.2 靜脈溶栓對患者mRS的影響與非溶栓組比較，溶栓治療組7 d的mRS評分

中位數 (1 vs 1)，mRS≤1分的患者比例明顯增加(86.9%vs 47.9%，P=0.005)；而在 90 d時，兩者 mRS 評分中位數(1 vs 1)，mRS≤1分的患者比例明顯增加(97.3%vs 77.8%，P=0.011)。 見表 2。

2.3 靜脈溶栓對患者BI指數的影響

住院治療7 d后，與非溶栓組比較，溶栓組BI較非溶栓組明顯改善 [(92.50±11.55)分 vs(84.47±21.49)分，P=0.042]，90 d 時 2 組間 BI差異無統計學意義[（98.24±6.89）分 vs （94.44±17.18）分，P=0.069]。

2.4 卒中復發

溶栓組有1例患者90 d內出現卒中復發（3%），而非溶栓組有2例發生卒中復發（5.3%），兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 安全性

兩組均為發生各種類型顱內出血，溶栓組在溶栓過程中出現牙齦出血7例（18.4%），舌體出血1例（2.6%），鼻出血1例（2.6%），癥狀輕、可控，未停止靜脈溶栓治療。溶栓組出現1例癥狀加重、卒中進展；非溶栓組出現2例癥狀加重。2組均無死亡病例。

3 討論

輕型卒中或小卒中（minor stroke），一般指癥狀較輕、僅表現為輕度神經功能缺損的急性缺血性腦卒中。自輕型卒中概念地提出已有40余年[5]，定義大多依據臨床表現或（和）基線美國國立衛生院卒中評分（NIHSS評分）來定義輕型卒中的概念。“基線NIHSS評分≤3分的急性缺血性腦卒中”是目前輕型卒中較為常用一項定義[6]。

在臨床工作中及國內外研究中“基線NIHSS評分≤5分”的急性缺血性腦卒中更容易被排除于溶栓治療之外[7]。越來越多的證據證明，時間窗內的基線NIHSS≤5分輕型卒中患者可通過靜脈rt-PA溶栓獲益[8-9]。Kohrmann等[10]研究顯示，32例接受溶栓治療的輕型卒中 （NIHSS評分＜5分）患者，1例發生無癥狀性顱內出血，94%患者的90 d結局良好 （mRS評分＜2分），47%的患者沒有留下任何后遺癥，而沒有溶栓治療的輕型卒中患者的不良結局率高達34.7%(P＜0.001)。國內戴美芬等[11]對于發病<4.5 h的輕型腦卒中患者（NIHSS≤5分）108例（其中溶栓組38例，未溶栓組70例）研究發現，溶栓組發病后90 d預后良好率明顯高于未溶栓組(63.2%vs 24.3%，P＜0.01）。雖然 “基線NIHSS評分≤3分的急性缺血性腦卒中”是目前輕型卒中較為常用一項定義，但是國內外研究均沒有將NIHSS≤3分作為輕型卒中定義，而一致將NIHSS≤5分作為定義；該研究考慮可能是由于基線NIHSS評分≤3分的急性腦梗死患者被認為病情較輕，可能掩蓋靜脈溶栓帶來的獲益。該研究通過對時間窗內的基線NIHSS≤3分的輕型缺血性卒中患者進行rt-PA靜脈溶栓治療發現，患者在溶栓后24 h、7 d及90 d的NIHSS在0-1分比例更低，殘留更輕的神經功能缺損，提示rt-PA靜脈溶栓對于NIHSS≤3分的患者早期即可獲益。隨訪7、90 d mRS顯示，溶栓組86.9%患者發病后7 d預后良好（mRS≤1分）,而未溶栓組預后良好僅47.9%，隨著時間的推移兩組之間良好預后的差異縮小、但差異有統計學意義（97.3%vs 77.8%）；結合患者BI指數在7 d時差異有統計學意義，而在90 d是差異無統計學意義。這表明接受溶栓治療輕型腦卒中患者可促進早期神經功能缺損恢復，7 d及90 d預后較未溶栓治療患者功能恢復良好，可改善其生活自理能力，縮短了患者康復的時間。

表1 NIHSS評分變化（n）

表2 mRS評分變化[n（%）]

癥狀性顱內出血是溶栓治療中最受關注的嚴重并發癥之一。輕型腦卒中患者未給予溶栓治療的主要原因亦是考慮到癥狀性顱內出血風險。但目前已有研究表明，對輕型腦卒中進行靜脈溶栓治療并不會增加癥狀性顱內出血風險。NINDS rt-PA研究分析入組的輕型腦卒中溶栓患者，36 h內癥狀性顱內出血發生率為0%～4%，且基線NIHSS評分越低，癥狀性顱內出血發生率越低[12]。該研究溶栓組癥狀性顱內出血發生率、病死率為0.0%。這表明輕型腦卒中進行溶栓并不會增加出血風險和病死率。國內楊江勝對時間窗內NIHSS≤4分的輕型卒中患者進行研究發現，與未溶栓組比較,溶栓組患者出院時NIHSS評分顯著降低,預后良好的比率顯著增高(P<0.05)。兩組患者均未發生癥狀性腦出血及死亡[13]。這也再次證實輕型腦卒中患者溶栓治療是安全的。

綜上所述，溶栓治療可以快速改善NIHSS≤3分輕型腦卒中的神經功能缺損癥狀，改善患者短期及長期預后，并且不會增加顱內出血及病死率，對時間窗內的NIHSS≤3分輕型腦卒中患者應當進行rt-PA靜脈溶栓治療，其獲益大于風險。但該研究為單中心小樣本回顧性研究，尚需進行多中心臨床隨機對照試驗以進一步證實。