抗生素使用時機對不同孕周胎膜早破母嬰結局的影響

潘鎦鎦 張貴英 王寧霏

未足月胎膜早破是指在妊娠20周之后、未滿37周，胎膜在臨產前的自發性破裂；其發生率為2.0%～3.5%[1]。早產、產后出血、產后感染、絨毛膜羊膜炎、胎兒窘迫和新生兒呼吸窘迫綜合征等均是胎膜早破的常見并發癥，圍生兒的預后與孕周呈負相關，嚴重時可導致孕婦及圍生兒死亡[2]。生殖道感染是胎膜早破的主要原因之一，因此抗生素是治療胎膜早破的主要藥物。研究表明，足月胎膜早破孕婦破膜12h內可不用抗生素，當破膜持續時間超過12h，可使用抗生素以預防宮內感染[3]。目前關于未足月胎膜早破孕婦的抗生素使用時機，尚無定論。因此，筆者就抗生素使用時機對不同孕周胎膜早破母嬰結局的影響作一探討，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1月1日至2016年6月1日本院確診為未足月胎膜早破的384例孕婦為研究對象。納入標準：（1）年齡 22～35 周歲；（2）無剖宮產手術史，本次為單胎妊娠且無妊娠合并癥；（3）入院時無發熱、血象或血培養及陰道分泌物培養異常等感染征象；（4）入院后均予頭孢唑啉針2g（2次/d）靜脈滴注預防感染1～3d，均未因宮內感染而終止妊娠；（5）34周前（不包括34周）的胎膜早破孕婦均使用地塞米松6mg，每12h肌注1次，共4次促胎肺成熟，均使用過抑制宮縮的藥物，最終自然臨產；（6）對于34周～36周+6的胎膜早破孕婦，詳細告知病情風險后仍要求繼續待產，均未曾使用過催產素；（7）順產，分娩后將胎盤、胎膜、臍帶送常規病理檢查。根據破膜時孕周不同分為A組120例（孕28周～31周+6）、B組 114例（孕 32周～33周+6）、C 組 150例（孕 34周～36周+6），3組孕婦年齡、產次、破膜持續時間等基本情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。按破膜至使用抗生素的時間不同，將各組孕婦進一步分為＜6h、6～12h和＞12h組。

1.2 觀察指標 （1）母親結局：產褥病率、產后出血、絨毛膜羊膜炎等；（1）新生兒結局：宮內窘迫、窒息、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、敗血癥、死亡等。

1.3 統計學處理 應用SPSS 17.0統計軟件。計數資料用率表示，多組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準為雙側α=0.05；兩兩比較的檢驗水準經Bonferroni校正，取α=0.017；計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗生素使用時機對A組母嬰結局的影響 A組120例孕婦中，母親發生產褥病率、產后出血、絨毛膜羊膜炎的比例為 3.3%（4/120）、8.3%（10/120）和 38.3%（46/120）；新生兒發生宮內窘迫、窒息、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、敗血癥、死亡的比例分別為4.2%（5/120）、28.3%（34/120）、45.0%（54/120）、2.5%（3/120）、21.7%（26/120）和0.8%（1/120）。破膜后6h內使用抗生素，母親發生絨毛膜羊膜炎、新生兒發生敗血癥的比例均最低（均P＜0.017）；破膜12h內使用抗生素，新生兒窒息發生率低于破膜12h后使用抗生素，差異均有統計學意義（均P＜0.017）。不同時間使用抗生素，母親發生產褥病率、產后出血及新生兒發生宮內窘迫、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、死亡的比例比較，差異均無統計學意義（均 P ＞0.05），見表 1～2。＜6h、6～12h和＞12h組破膜持續時間分別為（152.55±53.42）、（136.3±43.03）、（146.4±44.72）h，差異無統計學意義（F=0.60，P ＞0.05）。

表1 抗生素使用時機對A組母親結局的影響[例（%）]

表2 抗生素使用時機對A組新生兒結局的影響[例（%）]

2.2 抗生素使用時機對B組母嬰結局的影響 B組114例孕婦中，母親發生產褥病率、產后出血、絨毛膜羊膜炎的比例為 5.2%（6/114）、11.4%（13/114） 和 14.0%（16/114）；新生兒發生宮內窘迫、窒息、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、敗血癥、死亡的比例分別為15.8%（18/114）、17.5%（20/114）、21.1%（24/114）、25.4%（29/114）、8.8%（10/114）和 0.0%（0/114）。破膜 6h 內使用抗生素，母親發生產褥病率、產后出血、絨毛膜羊膜炎的比例以及新生兒發生宮內窘迫、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥的比例均最低（均P＜0.017）；破膜12h內使用抗生素，新生兒發生窒息、敗血癥的比例均低于破膜12h后使用抗生素，差異均有統計學意義（均P＜0.017），見表 3～4。＜6h、6～12h和＞12h組破膜持續時間分別為（109.7±67.68）、（80.00±65.13）、（74.70±58.15）h，差異無統計學意義（F=1.76，P＞0.05）。

表3 抗生素使用時機對B組母親結局的影響[例（%）]

表4 抗生素使用時機對B組新生兒結局的影響[例（%）]

2.3 抗生素使用時機對C組母嬰結局的影響 C組150例孕婦中，母親發生產褥病率、產后出血、絨毛膜羊膜炎的比例為 6.7%（10/150）、8.0%（12/150）和 6.7%（10/150）；新生兒發生宮內窘迫、窒息、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、敗血癥、死亡的比例分別為3.3%（5/150）、7.3%（11/150）、7.3%（11/150）、32.0%（48/150）、8.0%（12/150）和0.0%（0/150）。破膜12h內使用抗生素，母親發生產褥病率、絨毛膜羊膜炎以及新生兒發生呼吸窘迫綜合征、敗血癥的比例均低于破膜12h后使用抗生素，差異均有統計學意義（均P＜0.017）。不同時間使用抗生素，母親發生產后出血以及新生兒發生宮內窘迫、窒息、高膽紅素血癥的比例比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 5～6。＜6h、6～12h 和＞12h 組破膜持續時間分別為 （37.30±27.93）、（37.35±26.00）、（43.85±23.47）h，差異無統計學意義（F=0.42，P＞0.05）。

表5 抗生素使用時機對C組母親結局的影響[例（%）]

表6 抗生素使用時機對C組新生兒結局的影響[例（%）]

3 討論

胎膜早破是指臨產前胎膜自發性的破裂[1]，其病因、發病機制等尚無定論。此外，對于未足月胎膜早破孕婦的最佳分娩孕齡尚有爭議。學者們認為感染是未足月胎膜早破的首要危險因素。美國婦產科醫師協會在2016年指南中指出：妊娠34周以后，推薦所有胎膜早破的孕婦進行分娩（B級證據）。一項7個隨機對照試驗共690例孕婦的Meta分析指出，目前尚不能證實臨床實踐中未足月胎膜早破期待治療與分娩的利弊[4]。筆者認為，對于孕齡＞34周的孕婦，可詳細告知其病情風險后權衡利弊，并在謹慎觀察中期待治療，但不超過37周。

胎膜破裂會使大量羊水丟失，從而引起臍帶及緊貼子宮壁的胎兒在宮縮時受壓，嚴重時會出現臍帶脫垂，影響胎盤循環，最終導致宮內胎兒急慢性缺氧、窒息甚至死亡[5]。若同時合并宮內感染，胎兒在宮內的氧耗量明顯增加，易出現心動過速、胎兒宮內窘迫，增加圍生兒死亡率。胎膜破裂后，宮腔與外界的天然屏障消失，多種病原微生物可通過上行性傳播至宮內，使得母親發生宮內感染、絨毛膜羊膜炎，新生兒發生敗血癥。產前或產時已存在的宮內感染可延續至產后，甚至加重，最終導致產褥感染、產后出血。此外，一部分胎膜早破的發生會導致早產。

臨床上，胎膜早破的治療原則根據破膜時孕周及母嬰狀況而異。通常認為，足月胎膜早破是即將臨產的征象，破膜12h內臨產的孕婦占50%，破膜12～24h內臨產的孕婦占20%，破膜24～72h內臨產的孕婦占25%，破膜72h后臨產的孕婦占5%[6]。宮內感染是足月胎膜早破的主要并發癥[7]，且母親發生絨毛膜羊膜炎、產褥感染以及新生兒發生敗血癥的比例與胎膜破裂持續時間呈正相關。因此，對于足月胎膜早破者，在排除陰道試產禁忌證后，宜在破膜2～12h內積極終止妊娠，當胎膜破裂持續時間＞12h應考慮使用抗生素預防感染[1]。未足月胎膜早破的母嬰結局相對不良。研究表明，15%～25%的未足月胎膜早破孕婦合并臨床絨毛膜羊膜炎；且孕周越小，發病率越高[6-7]。盡管給予未足月胎膜早破孕婦積極的保胎治療，仍有50%的孕婦在破膜1周內分娩[6-8]。所以，早產是未足月胎膜早破的常見結局，從而出現早產兒系統器官發育不成熟相關不良結局，如呼吸窘迫綜合征、敗血癥、壞死性小腸結腸炎等。對于孕28～34周發生的胎膜早破，若無感染證據，臨床上建議繼續妊娠，同時給予促胎肺成熟、抑制宮縮、抗生素預防感染等治療；對于孕34周～36周+6發生的胎膜早破，由于接近足月且90%以上胎兒肺發育成熟，新生兒呼吸窘迫綜合征發生率明顯降低，早產兒的存活率與足月兒相近，繼續期待可能會增加發生絨毛膜羊膜炎的風險，權衡利弊后不建議繼續保胎[7-9]。孕34周～34周+6發生胎膜早破的新生兒種，約5%可能發生新生兒呼吸窘迫綜合征，但目前對于是否延長保胎時間至35周尚未統一[6，10]。無論任何孕周，若有明確的宮內感染證據或出現明確的胎兒宮內窘迫、胎盤早剝、臍帶脫垂等并發癥，均應盡快終止妊娠。

有學者認為足月胎膜早破后12h內可不使用抗生素，12h后根據具體情況使用抗生素[11]。值得肯定的是，臨床上確診為宮內感染的胎膜早破孕婦使用抗生素治療，能有效改善母嬰結局。對于大部分未足月胎膜早破的亞臨床感染，臨床上難以早期識別與診斷，故抗生素的最佳使用時機難以判斷。有研究報道，抗生素的使用可延長未足月胎膜早破孕婦破膜至自然臨產的時間，使新生兒發生感染以及母親發生絨毛膜羊膜炎的比例降低，同時起到降低破膜2d和1周內分娩率的作用，從而改善妊娠結局[12-13]。目前臨床上常用的抗生素有β內酰胺類、大環內酯類等；其中β內酰胺類是最常用的抗生素，通過水解細菌細胞壁而發揮作用，對人體不良反應較小[14]。

目前關于未足月胎膜早破預防性使用抗生素時機的研究不多。本研究就抗生素使用時機對不同孕周胎膜早破母嬰結局的影響作一探討。研究發現，對于28周～31周+6的胎膜早破，破膜6h內使用抗生素，母親發生絨毛膜羊膜炎以及新生兒發生敗血癥的比例最低；破膜12h內使用抗生素，新生兒窒息發生率明顯下降；抗生素使用時機對其他指標無明顯影響。對于孕32周～33周+6的胎膜早破，破膜6h內使用抗生素，母親發生產褥病率、產后出血、絨毛膜羊膜炎以及新生兒發生宮內窘迫、窒息、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥的比例最低。對于34周～36周+6的胎膜早破，破膜12h內使用抗生素母親發生產褥病率、絨毛膜羊膜炎以及新生兒發生呼吸窘迫綜合征、敗血癥的比例均低于破膜12h后使用抗生素；抗生素使用時機對其他指標無明顯影響。對于孕34周后的胎膜早破，破膜6h內使用抗生素并不能明顯降低上述并發癥的發生率，可能與34周后胎兒器官及系統發育接近成熟相關[11,15]。

綜上所述，對于未足月胎膜早破的孕婦，盡早使用抗生素能減少母嬰不良結局的發生。孕周＜34周的未足月胎膜早破，使用抗生素的最佳時機是破膜6h內；≥34周的未足月胎膜早破，使用抗生素的最佳時機是破膜12h內。