非移植相關性閉塞性細支氣管炎6例并文獻復習

楊錫光，陳衛松，徐繼林，陳慧，朱丹

（金華市中心醫院，浙江 金華 321000）

閉塞性細支氣管炎 （Bronchiolitis obliterans，BO）為臨床上少見的導致進行性呼吸困難及氣流受阻的細支氣管閉塞性疾病，受累的部位主要為內徑<2mm的細支氣管。BO的分型主要包括移植相關性和非移植相關性，成人非移植相關性BO罕見，目前我國僅以個案報道為主[1-2]，預后極差。現回顧性分析本院收集6例非移植相關性BO的臨床資料，增加對BO的了解。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2013年8月-2017年8月本院確診的非移植相關性BO 6例為研究對象。6例均為女性，年齡 17～45 歲，平均（27.3±9.5）歲。病程 6～24 個月，平均（13.00±5.83）個月。6 例均有進行性活動后胸悶，4例伴咳嗽，1例伴有咳痰及發熱。2例有肺結核病史，1例有腹部腫塊病史，該患者入院后手術病理診斷明確為腹腔Castleman病，1例有吸入有害氣體作業史，1例為剖宮產術后。查體5例未及明顯干濕性啰音，1例咳痰伴發熱者及可聞及少許干濕性啰音。實驗室檢查示補體輕度下降4例，抗核抗體陽性及結核感染T細胞檢測陽性1例，結核菌涂片發現抗酸桿菌以及結核桿菌TBDNA陽性1例。

1.2 方法 6例均完善胸部HRCT檢查、肺功能檢查、支氣管鏡TBLB檢查。診斷明確后均予口服糖皮質激素 [0.5～1mg/（kg·d）]聯合 ICS/LABA 或LAMA吸入治療，1例聯合免疫抑制劑環磷酰胺100mg/d治療，其中2例診斷肺結核者予免疫抑制劑聯合標準四聯規律抗結核治療。口服糖皮質激素每4周減5mg，逐漸減量至10mg/d維持。出院后每3個月規律隨訪，隨訪指標：臨床癥狀、肺通氣功能、胸部HRCT表現。

2 結果

2.1 HRCT表現 6例胸部HRCT檢查均有散在磨玻璃影或馬賽克灌注，合并有近端支氣管擴張，遠端支氣管狹窄、閉塞（圖1A），呼氣相HRCT掃描中馬賽克灌注更明顯。其中2例存在兩上肺葉尖后段實變影及空洞形成（圖1B-1D），考慮結核感染。

圖1 BO胸部HRCT表現。1A：散在磨玻璃密度影伴多發近端支氣管擴張；1B：2例結核病病史者右下葉背段實變影及空洞形成；1C：兩上肺尖后段實變及空洞形成伴左側牽拉性支氣管擴張，周圍散在磨玻璃影；1D：左上肺尖段空洞形成，兩肺散在多發磨玻璃影。

2.2 肺功能檢查 6例肺功能檢查均為極重度混合性通氣功能障礙，伴彌散功能輕度下降，支氣管舒張試驗陰性。 FEV1%pred：9.10%～36%[（20.80±10.07）%]，FEV1：0.25～0.84L[（0.56±0.20）L]，FEV1/FVC：18.40%～50.50%[（41.73±10.84）%]，FVC：0.95～1.95L[（1.49±0.34）L]，FVC%pred：26.70%～71%[（47.88±15.95）%]，一氧化碳一口氣呼吸法（DLCOSB%）：63.30%～78.70%[（71.98±5.22）%]。

2.3 支氣管鏡TBLB病理 6例均行TBLB檢查，病理結果：2例為細支氣管黏膜炎性細胞浸潤，平滑肌、纖維組織增生伴管腔狹窄（圖2）；3例為細支氣管黏膜慢性炎，無管腔狹窄；1例兩上肺實變影伴空洞形成，最終診斷為肺結核；腹腔腫物切除（圖3），病理：大量小淋巴細胞及較多玻璃樣變的血管，部分區域淋巴細胞似有同心圓狀和靶環樣排列，傾向于Castlman病（圖4）。

2.4 治療及隨訪 6例均予口服糖皮質激素 [0.5～1mg/（kg·d）]聯合 ICS/LABA 或 LAMA 吸入治療，1例聯合環磷酰胺片100mg/d治療，2例診斷肺結核患者予免疫抑制劑聯合標準四聯規律抗結核治療。出院后每3個月規律隨訪，其中2例失訪，其余4例隨訪至2017年8月31日。3例咳嗽及咳痰癥狀有所改善，有肺結核病史患者復查HRCT見兩上肺空洞逐漸縮小，周圍磨玻璃影吸收；4例活動后胸悶癥狀以及肺功能無明顯變化，胸部HRCT馬賽克灌注無明顯吸收，近端支氣管擴張持續存在；有剖宮產史者2年后發現乳腺癌。

圖2 細支氣管黏膜下較多中性粒細胞、淋巴細胞及少量嗜酸粒細胞浸潤，平滑肌及纖維組織增生伴管腔狹窄。 （HE×200）

圖3 腹腔腫物切除標本大小6cm×7cm×6cm

圖4 腹腔腫物鏡下見大量小淋巴細胞及較多玻璃樣變的血管，部分區域淋巴細胞似有同心圓狀和靶環樣排列，考慮 Castlman 病。 （HE×200）

3 討論

BO為病理學診斷，德國病理學家Lange[3]1901年首次報道了 1例新生肉芽組織阻塞細支氣管，并將其命名為BO，其本質屬于小氣道病變[4]，為非特異性細支氣管炎，表現為管壁性（縮窄性）纖維化細支氣管炎[5]。

BO多見于病毒感染后兒童，在成人中相對少見，多發于各種移植術后，考慮為移植術后肺部的排異反應，移植3個月后發生率為6%～26%[6]。與移植相關性BO相比，非移植相關性BO臨床非常罕見，目前無具體的發病率統計，多見于年輕女性患者，本文6例均為女性，平均年齡為（27.3±9.5）歲。非移植相關性BO的病因不明，可能與以下危險因素有關，包括感染、吸入有毒物質及胃食管反流、結締組織病[7-8]、Castleman 病[1]、副腫瘤天皰瘡[2]、藥物不良反應等。本組6例發病前存在有害氣體暴露、結締組織病、結核感染以及Castleman病的暴露因素。

BO臨床上主要表現進行性加重的活動后胸悶，常伴有慢性咳嗽咳痰[1，9]，早期體格檢查常無陽性體征，疾病進展及合并感染可有呼吸音低或少量哮鳴音及濕啰音等。本組6例均表現為進行性加重的活動后胸悶，且為慢性起病，平均病程13個月左右，肺部體征較不典型。胸部HRCT檢查能清楚顯示小氣道病變，典型BO表現為呼氣相明顯的分布不均勻的斑片狀或補丁狀磨玻璃影，即“馬賽克征”或“馬賽克灌注”，伴有近端細支氣管擴張及管壁增厚[10-11]，本組均可見典型影像學表現。

BO肺通氣功能檢查典型表現為嚴重、不可逆的阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性，肺彌散功能正常[12]。肺功能檢查是BO診斷、病情評估及療效評價的有效方法[13]。本文6例均表現為不可逆極重度混合性通氣功能障礙，與文獻報道的重度阻塞性通氣功能障礙不相符，考慮可能的原因為BO所屬的支氣管血管束及肺間質亦有不同程度受累，使肺臟順應性降低，呼吸系統阻力增加，故而表現出限制性通氣功能障礙。6例治療后及隨訪過程中復查肺功能均無明顯改善。

具備典型的臨床表現，特征性胸部HRCT改變及重度阻塞性肺通氣功能障礙，可臨床診斷BO[9]。在診斷過程中，仍需注意排除支氣管哮喘、肺結核、慢性阻塞性肺疾病、彌漫性泛細支氣管炎等。本文6例均符合BO的臨床診斷，在外院診治過程中誤診為肺結核、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等，入院后根據患者的發病年齡及詢問發病前的危險因素暴露史，結合臨床和特征性胸部HRCT表現及肺通氣功能檢查，臨床診斷為BO。

BO的確診仍需依賴肺組織病理學，其病理學改變為細支氣管壁周圍黏膜上皮的化生和細支氣管周圍纖維組織增生，并伴有淋巴細胞和漿細胞浸潤的炎癥和纖維化，導致細支氣管管腔狹窄和/或閉塞，因此又稱縮窄性細支氣管炎[7，14-15]，病變不可逆。在病理診斷的過程中，需和閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）相鑒別，BOOP為細支氣管管腔內增生的纖維組織息肉樣物阻塞管腔導致。由于閉塞性細支氣管炎呈局灶分布，受到活檢組織大小的影響存在漏診情況。因此支氣管TBLB對閉塞性細支氣管炎的診斷陽性率較低，本組僅2例支氣管鏡TBLB獲得典型病變組織，其余4例有賴于臨床診斷。

目前已達成共識，BO的早期治療可以阻斷疾病的進程[16]，而不可逆的氣道阻塞一旦形成，則無特效治療。因此BO終末期的藥物治療效果并不滿意，至今仍無世界公認的BO治療準則，主要為對癥支持治療。根據肺通氣功能的改變，可參考C OPD的相關治療[17]，主要應用糖皮質激素和支氣管擴張劑輔助治療，這些治療可以延緩部分患者的癥狀及肺功能惡化[18]。此外有研究表明，大環內酯類藥物存在一定的抗炎作用，可改善BO的病情[19]。對于藥物治療無反應的終末期BO，即出現重度阻塞性通氣功能障礙（FEV1%pred＜25%），可考慮肺移植[20]。本文6例采用口服糖皮質激素聯合吸入ICS/LABA或LAMA治療，其中1例聯合使用免疫抑制劑，2例同時針對肺結核進行病因治療，治療后咳嗽咳痰癥狀有所好轉，肺結核的影像學有所吸收。但隨訪過程中進行性活動后胸悶癥狀無改善，重度混合性通氣功能仍持續存在，胸部HRCT的馬賽克灌注及近端支氣管擴張等特征性影像學無改變，療效欠佳，且FEV1%pred≤25%，屬于極重度通氣功能障礙，考慮為終末期BO。

綜上所述，非移植相關性BO多發生于年輕女性，存在相關危險因素。臨床以進行性加重的胸悶為首發癥狀，肺部體征不典型，胸部HRCT有特征性的馬賽克灌注改變、近端支氣管擴張的表現，肺功能表現為重度混合性肺通氣功能障礙，TBLB病理診斷敏感性差，治療效果及預后差。