西格列汀對2型糖尿病腎病2期患者的影響

王媛媛，李惠莉，李元梅，應慧敏，田芳，成伯寧

（杭州市西溪醫院，浙江 杭州 310023）

超過31%的2型糖尿病患者存在腎功能不全[1-2]。常用的口服降糖藥如磺脲類、雙胍類等主要通過腎臟代謝，因此并不適合糖尿病腎病患者[3]，糖尿病腎病主要采用胰島素或非磺脲類促胰島素分泌藥物等治療[1]。近期，有研究認為DPP-4抑制劑可以治療2型糖尿病合并慢性腎臟疾病[3-4]，但《腸促胰素治療藥物臨床應用的快速建議指南》[5]指出目前缺乏DPP-4抑制劑在慢性腎臟疾病患者中使用的證據，且目前并無有力的來自我國人群的循證醫學證據。西格列汀是目前常用的DPP-4抑制劑之一，本研究評價西格列汀治療我國2型糖尿病腎病2期患者的有效性和安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年4月-2016年5月323例被明確診斷為2型糖尿病腎病2期患者[腎小球濾過率（GFR）60～90（mL/min）×1．73m2]。排除標準：（1） 年齡＜18 歲；（2） 糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7．0%；（3） 西格列汀使用時間＜2 個月；（4）腎衰竭或需要腎透析治療者；（5）貧血；（6）肝功能不全；（7）第12周無相關隨訪和化驗檢查（血糖和腎功能）。CKD分期采用2012年KDOQI標準[6]，GFR采用腎臟病膳食改良試驗（MDRD）公式計算[7]，HbA1c采用HPLC法，使用D-10糖化血紅蛋白測定儀測定；所有指血血糖均采用強生穩豪血糖儀測定；腎功能等血生化指標采用AV5421全自動生化分析儀測定。本研究患者均知情同意并經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 采用單用胰島素或聯合口服降糖藥物（OADs）控制血糖，內分泌科醫生根據患者全身情況決定胰島素治療方案。本院胰島素均為皮下注射，起始劑量0．5U/kg，胰島素治療方案選擇以下三種之一：（1）門冬胰島素 30 針早、晚餐前；（2）精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液早、晚餐前；（3）門冬胰島素針三餐前聯合甘精胰島素針睡前。本院口服降糖藥物治療方案采用以下三種之一：（1）西格列汀片 100mg，1 次/d；（2）二甲雙胍片 0．5g，2 次/d；（3）阿卡波糖片50mg，3次/d。收集病例資料后按照是否使用西格列汀分為西格列汀組和對照組。如多次入院則以第1次入院治療為準，記錄12周內診療過程。門診或出院后血糖調整方案：空腹靜脈血糖（FPG）＜7．0mmol/L 或餐后 2 小時血糖（PPG）＜11．1mmol/L 或 HbA1c＞7．0%時，患者每周根據血糖監測可以自行增加2U；有以下情況時胰島素減量10%～20%：（1）空腹血糖＜4．4mmol/L 或餐后 2 小時血糖＜5．5mmol/L；（2）存在低血糖風險。 采集兩組以下資料：年齡、性別、體質量指數（BMI）、糖尿病病程、高血壓病史、胰島素劑量、藥物使用情況，包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體阻滯劑（ARBs）、鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑、口服降糖藥物（OADs）如二甲雙胍、阿卡波糖。

1.3 觀察指標 （1）兩組治療前和治療12周后療效和腎功能，包括HbA1c、胰島素劑量、BMI、肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）；（2）傾向評分匹配后兩組目標血糖（HbA1c≤7%）控制率[7]；（3）不良事件發生情況，包括低血糖（＜3．9mmol/L）（須病程和護理記錄、出院小結中至少兩處[7]同時記錄）、采用連續腎臟替代療法、發生惡心眩暈次數等。

1.4 統計學處理 采用傾向評分匹配法[8]減少偏倚。將患者一般資料中P＜0．2的因素作為自變量，根據是否使用西格列汀作為因變量納入Logistic回歸分析，計算得到每位患者的傾向評分。設定卡鉗值為0．1，按照1：1的比例挑選傾向評分相近的患者進行配對。計算自變量匹配分數標化差來檢測匹配效果。所有資料由SPSS 18．0統計軟件進行數據分析，計量資料用 （±s）表示，并采用 t檢驗（正態分布）和非參數Mann-Whitney U檢驗（非正態分布），計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。

2 結果

2.1 一般情況 經排除后，共納入202例研究對象，其中54例使用了西格列汀，148例未使用西格列汀。兩組納入匹配的指標包括：性別、年齡、胰島素用量、BMI和HbA1c等，傾向評分匹配后共74例，每組37例。匹配傾向評分值標化差均＜0．1，顯示匹配效果佳。與對照組相比，匹配前西格列汀組年齡和BMI值更大、男性更多，而胰島素劑量和HbA1c 值更低（P＜0．05）。匹配后兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0．05），詳見表1。

表1 傾向評分匹配前后兩組一般資料比較

續表1

2.2 傾向評分匹配后兩組治療效果和腎功能 治療前兩組HbA1c、胰島素用量、BMI、Cr和BUN差異無統計學意義（P＞0．05），治療 12 周后，西格列汀組HbA1c低于對照組，胰島素用量少于對照組，差異均有統計學意義（P＜0．05），詳見表2。

表2 傾向評分匹配后兩組治療效果和腎功能比較

2.3 傾向評分匹配后兩組不良事件 傾向評分匹配后血糖控制達標西格列汀組8例（21．6%），對照組 6 例（16．2%），差異無統計學意義（P＞0．05）。不良事件低血糖、連續腎臟替代療法（CRRT）、惡心和眩暈的發生率比較差異無統計學意義（P＞0．05），詳見表3。

表3 傾向評分匹配后兩組不良事件比較[n（%）]

3 討論

傾向性匹配評分法是目前解決回顧性研究中非隨機化分組組間存在混雜偏倚的有力工具之一[8]，其基本原理是用一個傾向性評分值來表示多個協變量對結局的影響，然后在不同的對比組間根據傾向性評分值進行匹配，以達到對比組間協變量均衡的分布。通過傾向性評分匹配處理的組間研究對象，除了處理因素和結局觀察指標分布不同外，使其他協變量達到均衡可比，相當于進行了“事后隨機化”，使數據達到“接近隨機分組”的效果。另一方面，傾向性匹配還需要設置匹配精度，即卡鉗值為0．1，這樣可使得兩組間差異很大的研究對象不能全部得到匹配而進入分析，以達到“接近隨機分組”的效果。按1：1匹配，這使得部分西格列汀組患者不能匹配到符合條件的非西格列汀患者，以上兩方面因素是引起匹配后患者少于匹配前患者的原因。

糖尿病合并慢性腎臟疾病高達40%～50%若患者不能達到血糖控制的目標，則較難改善腎臟疾病。西格列汀是近年來常用的DPP-4抑制劑。它通過抑制DPP-4水解內源性胰高血糖素樣肽（GLP-1）從而增加活化形式的GLP-1的血漿濃度，優化基礎胰島素滴定后的血糖波動，其調節血糖作用具有葡萄糖依賴性。正常進食后食物中碳水化合物和脂肪等物質刺激腸道釋放GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽等來增強胰島素的分泌，且餐后胰島素的50%～70%需要GLP-1刺激胰島素分泌。此外，GLP-1可減少胰高血糖素分泌，從而導致葡萄糖生成減少，抑制胃和十二指腸動力，胃排空延遲，增加飽腹感，同時抑制胰酶α細胞分泌胰高血糖素，從而改善胰島素抵抗[9]、降低血糖水平和低血糖發生，而且不會導致體質量增加[10]。

本研究結果顯示，聯合西格列汀治療12周后，和對照組比較，HbA1c水平顯著降低 （P＜0．05），胰島素劑量顯著減少（P＜0．05），這與最近國外幾項研究發現西格列汀能降低2型糖尿病合并慢性腎臟疾病者 HbA1c 一致[4，11]。 Strom 等[3]同樣在腎移植術后新發糖尿病患者中發現西格列汀能增加胰島素分泌、降低空腹和餐后血糖，并且不增加不良反應。

近年來，一些研究認為西格列汀能夠延緩糖尿病腎病的發展，具有腎臟保護作用[12-13]，并可以安全地應用于中重度腎功能不全患者[4，11]。但本研究并未觀察到西格列汀對2型糖尿病合并慢性腎臟疾病者具有腎臟保護作用，治療12周后，西格列汀組與對照組Cr和BUN水平都無差異，但也并未影響腎功能。西格列汀主要經腎臟代謝，約80%以原形方式通過尿液排泄[14]，故還是需關注此藥對腎功能的影響，以減少劑量行個體化治療為宜。

一項回顧性研究發現，最新DPP-4抑制劑利格列汀可以改善2型糖尿病合并慢性腎功能不全患者血糖控制水平，而且不增加不良事件的發生[1]。本組西格列汀并不增加CRRT、低血壓、惡心和眩暈等不良事件（P＞0．05），說明西格列汀具有很好的耐受性和安全性。

本研究的局限在于研究人群相對狹窄，只限于2型糖尿病合并慢性腎臟疾病的2期患者，今后需擴大人群范圍作更廣的研究。