癲癇患者耐藥的影響因素

陳海燕，黃建敏，李雪斌，蒙蘭青，唐雄林

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西百色 533000)

癲癇是一種由多病因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電的慢性疾病，是神經(jīng)系統(tǒng)常見病，更是中國目前的重大疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，我國約有600萬活動性癲癇患者，每年新發(fā)癲癇患者40萬[1]。目前，癲癇的治療仍以抗癲癇藥物(AEDs)為主，約有70%的患者經(jīng)正規(guī)AEDs治療后癲癇發(fā)作得到有效控制，但仍有30%的患者對各種AEDs治療無效，成為耐藥性癲癇(DRE)。DRE反復(fù)發(fā)作，對藥物療效差，在一定程度上對患者造成了智能、神經(jīng)功能等軀體的損害，同時使患者極易出現(xiàn)抑郁、焦慮、甚至自殺等嚴(yán)重心理問題[2]，給患者、家庭、社會帶來了嚴(yán)重的危害。因此，探索DRE的影響因素具有重要意義。目前國內(nèi)外對DRE的危險因素已經(jīng)做了大量研究，一些因素如病程、發(fā)作頻率、腦電圖異常等均被報道可能是DRE的危險因素。但由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，DRE的相關(guān)影響因素的研究仍存在較大的爭議。本研究對175例癲癇患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并分析其耐藥的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年5月～2017年1月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的癲癇患者175例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入組患者癲癇診斷符合1989年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)提出的癲癇及癲癇綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②能夠提供詳細(xì)的病史及影像學(xué)資料；③同意電話或門診隨訪至少3個月1次，隨訪時間≥1 a。排除標(biāo)準(zhǔn)：①眩暈、低血糖、暈厥等發(fā)作性疾病；②有進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變；③有嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者及不規(guī)律服藥、生活不規(guī)律的患者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤精神病或智力障礙患者。根據(jù)2010年國際抗癲癇聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)[3]將所有患者分為DRE患者102例(耐藥組)和AEDs控制良好患者73例(良好組)，根據(jù)頭顱CT或MRI結(jié)果從耐藥組和良好組篩選出顱內(nèi)無病灶的DRE患者、AEDs控制良好的患者各40例(分別計為無病灶耐藥組、無病灶良好組)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得各研究對象的知情同意。

1.2 研究方法 收集患者的性別、年齡、起病年齡、病程、發(fā)作頻率、發(fā)作類型、病因分類、腦電圖表現(xiàn)、頭顱影像學(xué)異常(與癲癇發(fā)作相關(guān)、明確的頭部CT或MRI影像學(xué)異常)、HAMD量表評分(采用17項HAMD抑郁量表作為評定工具，由神經(jīng)內(nèi)科受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師2名測評，評定受試者入組前的心理狀態(tài)、是否有腦炎病史、是否有顳葉異常放電及初次用藥后療效(指患者正規(guī)使用AEDs治療至少3個月后，將發(fā)作次數(shù)減少100%評定為初次用藥后療效顯效，發(fā)作次數(shù)減少75%以上評定為有效，50%及以下評定為初次用藥后療效差)。

2 結(jié)果

耐藥組病程(8.58±6.91)a，發(fā)作頻率<4次/月45例(44.1%)、≥4次/月57例(55.9%)，發(fā)作類型為全面性發(fā)作36例(35.3%)、部分性發(fā)作40例(39.2%)、多種發(fā)作類型26例(25.5%)，病因分類為特發(fā)性4例(3.9%)、隱源性27例(26.5%)、癥狀性71例(69.6%)，腦電圖正常9例(8.8%)、全面性癇樣放電15例(14.7%)、局灶性癇樣放電48例(47.1%)、多灶性癇樣放電30例(29.4%)，頭顱影像學(xué)異常62例(60.8%)，HAMD量表評分<7分(正常)47例(46.1%)、≥7～<17分(輕度抑郁)22例(21.6%)、≥17～<24分(中度抑郁)21例(20.6%)、≥24分(重度抑郁)12例(11.8%)，腦炎病史28例(27.5%)，初次用藥后療效發(fā)作減少100%者9例(8.8%)、發(fā)作減少75%者16例(15.4%)、發(fā)作減少50%及以下者77例(75.5%)；良好組病程(5.62±4.81)a，發(fā)作頻率<4次/月61例(83.6%)、≥4次/月12例(16.4%)，發(fā)作類型為全面性發(fā)作47例(64.4%)、部分性發(fā)作19例(26.0%)、多種發(fā)作類型7例(9.6%)，病因分類為特發(fā)性8例(11.0%)、隱源性31例(42.5%)、癥狀性34例(46.6%)，腦電圖正常27例(37.0%)、全面性癇樣放電18例(24.7%)、局灶性癇樣放電25例(34.2%)、多灶性癇樣放電3例(4.1%)，頭顱影像學(xué)異常33例(45.2%)，HAMD量表評分<7分(正常)60例(82.2%)、≥7～<17分(輕度抑郁)9例(12.3%)、≥17～<24分(中度抑郁)3例(4.1%)、≥24分(重度抑郁)1例(1.4%)，腦炎病史7例(9.6%)，初次用藥后療效發(fā)作減少100%者45例(61.6%)、發(fā)作減少75%者24例(32.9%)、發(fā)作減少50%及以下者4例(5.5%)；兩組比較，P均<0.05。耐藥組男62例，女40例，年齡(40.21±17.13)歲，起病年齡(31.55±18.90)歲，顳葉起源30例(29.4%)；良好組男47例，女26例，年齡(38.47±16.84)歲，起病年齡(32.90±17.64)歲，顳葉起源13例(17.8%)；兩組比較，P均>0.05。

以是否耐藥為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的以下因素：病程、發(fā)作頻率、發(fā)作類型、腦電圖改變、頭顱影像學(xué)異常、抑郁評定、腦炎病史、初次用藥后療效為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示病程是DRE的獨立危險因素，即病程每增加1a，癲癇患者耐藥風(fēng)險就增加1.152倍；發(fā)作頻率≥4次/月是DRE的獨立危險因素，即發(fā)作頻率≥4次/月的癲癇患者耐藥風(fēng)險是發(fā)作頻率<4次/月患者的38.459倍；初次用藥后療效是DRE的獨立危險因素，即初次用藥后療效每下降1個等級，癲癇患者產(chǎn)生耐藥風(fēng)險就增加22.88倍，詳見表1。

表1 DRE患者耐藥的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

無病灶耐藥組病程(10.15±7.99)a，發(fā)作頻率<4次/月13例(32.5%)、≥4次/月27例(67.5%)，腦電圖正常4例(10.0%)、全面性癇樣放電4例(10.0%)、局灶性癇樣放電20例(50.0%)、多灶性癇樣放電12例(30.0%)，HAMD量表評分<7分(正常)18例(45.0%)、≥7～<17分(輕度抑郁)9例(31.0%)、≥17～<24分(中度抑郁)8例(20.0%)、≥24分(重度抑郁)5例(12.5%)，初次用藥后療效發(fā)作減少100%者4例(10%)、發(fā)作減少75%者15例(37.5%)、發(fā)作減少50%及以下者21例(52.5%)；無病灶良好組病程(5.30±3.52)a，發(fā)作頻率<4次/月36例(90.0%)、≥4次/月4例(10.0%)，腦電圖正常14例(35.0%)、全面性癇樣放電10例(25.0%)、局灶性癇樣放電15例(37.5%)、多灶性癇樣放電1例(2.5%)，HAMD量表評分<7分(正常)33例(82.5%)、≥7～<17分(輕度抑郁)4例(10.0%)、≥17～<24分(中度抑郁)3例(7.5%)、≥24分(重度抑郁)0例，初次用藥后療效發(fā)作減少100%者20例(50%)、發(fā)作減少75%者17例(42.5%)、發(fā)作減少50%及以下者3例(7.5%)；兩組比較，P均<0.05。無病灶耐藥組男21例、女19例，年齡(31.55±16.32)歲，起病年齡(21.96±18.61)歲，發(fā)作類型為全面性發(fā)作14例(35.0%)、部分性發(fā)作17例(42.5%)、多種發(fā)作類型9例(22.5%)，病因分類為特發(fā)性4例(10.0%)、隱源性27例(67.5%)、癥狀性9例(22.5%)，腦炎病史9例(22.5%)，顳葉起源10例(25.0%)；無病灶良好組男19例、女21例，年齡(29.70±15.14)歲，起病年齡(24.48±15.39)歲，發(fā)作類型為全面性發(fā)作22例(55.0%)、部分性發(fā)作13例(32.5%)、多種發(fā)作類型5例(12.5%)，病因分類為特發(fā)性8例(20.0%)、隱源性29例(72.5%)、癥狀性3例(7.5%)，腦炎病史3例(7.5%)，顳葉起源4例(10.0%)；兩組比較，P均>0.05。

以是否耐藥為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的以下因素：病程、發(fā)作頻率、腦電圖改變、抑郁評定、初次用藥后療效為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示發(fā)作頻率≥4次/月是無病灶DRE的獨立危險因素，即發(fā)作頻率≥4次/月的癲癇患者耐藥風(fēng)險是發(fā)作頻率<4次/月患者的17.176倍，詳見表2。

表2 無病灶DRE患者耐藥的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

DRE發(fā)病隱匿，缺乏特異性的臨床癥狀和體征，無法預(yù)測發(fā)生發(fā)展，且AEDs治療療效差，容易反復(fù)發(fā)作，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，致殘率和致死率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。近年有關(guān)DRE預(yù)測因素的研究甚多，但是沒有統(tǒng)一的結(jié)果，導(dǎo)致癲癇的耐藥性無法預(yù)測，為此進(jìn)一步深入研究DRE的臨床特點及其耐藥的影響因素，對早期規(guī)范化治療和預(yù)防耐藥性發(fā)生具有重要的臨床意義。

本研究對DRE患者和AEDs控制良好癲癇患者的臨床資料統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者在臨床特征上存在差異性，顯示DRE具有以下的臨床特點：①病程長、發(fā)作頻繁、部分性發(fā)作為主。②癥狀性癲癇多。研究[4]表明許多DRE是有病因可尋的，由癥狀性癲癇演變而成。③腦電圖、頭顱影像學(xué)異常多見。④抑郁多且重。研究[2]顯示，50%～60%癲癇患者會產(chǎn)生抑郁、焦慮等各種心理問題，自殺率是一般人群的5倍。⑤有腦炎病史。研究[5,6]提出，約5%的癲癇患者曾患有腦炎病史，并在腦炎后癲癇患者中DRE的發(fā)生率高達(dá)50%。⑥初次用藥后療效差。

影響癲癇患者發(fā)展為DRE的因素目前研究結(jié)果各不相同，不同報道認(rèn)為性別、發(fā)病年齡早、癥狀性病因、病程中發(fā)作類型改變、治療前及治療早期腦電圖有癲癇樣波異常等都可能是DRE的預(yù)測因素[7～10]。本研究Logistic回歸分析顯示，病程、發(fā)作頻率≥4次/月和初次用藥后療效差是DRE的獨立危險因素。國外研究[11,12]報道，病程長是癲癇耐藥的危險因素。胡春霞等[13]發(fā)現(xiàn)，病程是DRE的獨立危險因素。本研究顯示，病程每增加1 a，癲癇患者耐藥風(fēng)險就增加1.152倍；這提示患病時間越長，可能疾病越難控制，成為DRE的風(fēng)險越高，盡早診治可能對改善DRE預(yù)后起積極作用。在一項關(guān)于兒童DRE危險因素的前瞻性研究[14]中指出，癲癇發(fā)作次數(shù)與耐藥性呈正相關(guān)。多項對DRE危險因素的研究[15～17]發(fā)現(xiàn)，發(fā)作頻率高是DRE的獨立預(yù)測因素。張忠文等[18]認(rèn)為，初次治療前發(fā)作次數(shù)≥10次的癲癇患者容易發(fā)展為DRE。研究[19]發(fā)現(xiàn)，發(fā)作頻率>1次/月是DRE的危險因素，更是癲癇患者并發(fā)抑郁的一項顯著預(yù)測因子。本研究顯示，發(fā)作頻率≥4次/月是DRE的獨立危險因素，即發(fā)作頻率≥4次/月的癲癇患者耐藥風(fēng)險是發(fā)作頻率<4次/月患者的38.459倍。頻繁活動的癲癇發(fā)作類似點燃效應(yīng)，點燃鄰近組織成為新的癲癇源，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)進(jìn)一步損害。因此，有效控制癲癇發(fā)作是預(yù)防耐藥的重要環(huán)節(jié)。Mohanraj等[20]發(fā)現(xiàn)，對第1種AEDs治療效果不佳的癲癇患者在更換第2種或者第3種AEDs時有效率分別為10.7%、2.7%，這部分患者發(fā)展為DRE的風(fēng)險很高。Tripathi等[21]認(rèn)為，對第一種AEDs無反應(yīng)是癲癇耐藥的危險因素。Fray等[22]于2015年一項兒童DRE的預(yù)測因素顯示，初次用藥后療效差與DRE密切相關(guān)，是DRE的早期預(yù)測因子。最近研究[23]表明，初次用藥良好對DRE是保護(hù)性因素。本研究顯示，初次用藥后療效與癲癇耐藥呈正相關(guān)，初次用藥后療效每下降1個等級，癲癇患者產(chǎn)生耐藥風(fēng)險就增加22.88倍。推測耐藥的原因可能有：①部分患者存在先天性耐藥機(jī)制，如多藥耐藥基因的表達(dá)[24]、離子通道改變[25]、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組[26]等；②不規(guī)范治療造成醫(yī)源性DRE。癲癇治療始終以AEDs控制發(fā)作為目的，臨床治療中應(yīng)重視以個體規(guī)范化治療為準(zhǔn)則，正確合理選擇有效AEDs。

為了更客觀地對DRE影響因素做出預(yù)測，本研究以頭顱CT或MRI是否發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶為限定條件，進(jìn)一步分析了無病灶DRE的危險因素。Logistic回歸分析結(jié)果表明，發(fā)作頻率≥4次/月是無病灶DRE患者的一個獨立危險因素。即對顱內(nèi)無病灶的DRE患者而言，發(fā)作頻率≥4次/月的癲癇患者耐藥風(fēng)險是發(fā)作頻率<4次/月患者的17.176倍。對于此類患者臨床工作中制定診療方案更應(yīng)引起重視，通過癲癇患者的發(fā)作頻率來盡早預(yù)測DRE，并進(jìn)行早期干預(yù)來改善這類患者的預(yù)后。

總之，DRE在臨床上具有一定特異性，甚至某些特異性對其耐藥性具有預(yù)警價值，臨床上見到病程長、發(fā)作頻率高和初次用藥后療效差的癲癇患者應(yīng)該密切觀察病情，早期規(guī)范抗癲癇治療，減少耐藥性發(fā)生。