參附注射液穴位埋線輔助治療慢性阻塞性肺疾病的療效觀察*

吳 熙，安曉妤，田 浪，羅普榮，周 亮

(1.黔南布依族苗族自治州人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州都勻 558000；2.黔南民族醫(yī)學高等?？茖W校護理系，貴州都勻 558000；3.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸二科，貴州遵義 563003)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸內(nèi)科的常見病、多發(fā)病，主要的臨床表現(xiàn)為氣流受限且伴肺功能降低，具有起病緩慢、病程纏綿及反復發(fā)作加重的特點，由于其氣流受限不完全可逆，病情常常進行性發(fā)展，導致肺功能逐漸下降，嚴重影響患者生活質(zhì)量，具有較高的致死率。目前，臨床上多以抗炎、解除支氣管痙攣、化痰等方法進行治療，僅能在一定程度上改善臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，但尚無特效的治療藥物或方法[1]。因此，探究合適的藥物和方法，最大限度地控制COPD病情的發(fā)展，對于減輕患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量及生存質(zhì)量有著重要的臨床意義。中醫(yī)藥在COPD穩(wěn)定期的治療中發(fā)揮了獨特的優(yōu)勢，中醫(yī)學認為， COPD穩(wěn)定期患者多以正氣虛衰為主，表現(xiàn)為氣虛或氣陰兩虛，尤以肺脾兩虛證最為常見，基于此，本研究采用參附注射液緩釋制劑穴位埋線配合常規(guī)西藥治療肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期患者，取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2016年12月于黔南布依族苗族自治州人民醫(yī)院呼吸科病房住院的肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期患者100例，其中，男54例，女46例，年齡40～70歲，平均(51.46±6.99)歲，病程1～12年，平均(6.85±1.67)年。納入標準：(1)符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會COPD學組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[2]的關于COPD穩(wěn)定期的診斷標準；(2)符合中華中醫(yī)藥學會內(nèi)科分會肺系病專業(yè)委員會制訂的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標準(2011版)》[3]的關于肺腎兩虛證的診斷標準；(3)年齡40～70歲；(4)支氣管舒張試驗陰性者；(5)第1秒用力呼氣容積(FEV1)<80%預計值，吸入支氣管舒張劑后FEV1<12%，且絕對值小于200 mL者；(6)近1個月內(nèi)無呼吸道感染及慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)，病情處于穩(wěn)定期者；(7)1個月內(nèi)未參加其他臨床試驗者；(8)自愿接受該方法治療，并簽署知情同意書者。排除標準[4]：(1)患有支氣管腫瘤、支氣管擴張、支氣管哮喘、真菌、肺結(jié)核、刺激性氣體或過敏等因素所致的慢性咳嗽、喘息患者；(2)合并心腦血管、肝、腎等臟器疾病者；(3)合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾病者；(4)神志不清、不能配合臨床治療者；(5)妊娠或哺乳期女性；(6)臨床病例資料缺失者。將患者分為觀察組和對照組，各50例。兩組患者性別、年齡、病程、肺功能指標等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，自愿接受該方法治療，并簽署知情同意書者。

1.2方法 對照組單純給予常規(guī)西藥治療。(1)要求患者絕對戒煙；(2)西藥選用茶堿緩釋片(廣州邁特興化制藥廠有限公司，規(guī)格：0.1 g×24片，國藥準字H44023791)0.1 g，每日2次，同時，給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(英國葛蘭素史克制藥有限公司，規(guī)格：50 μg/250 μg×60吸，批準文號H20090240)1吸，每日2次經(jīng)口吸入；(3)COPDⅢ級的患者，應給予流量為1.0～2.0 L/min的經(jīng)鼻導管吸入氧氣，持續(xù)給氧時間應超過15 h/d。觀察組在對照組治療的基礎上，聯(lián)用參附注射液緩釋制劑穴位埋線治療。(1)選取雙側(cè)的定喘、肺俞、腎俞、足三里、豐??；(2)術(shù)者手部及患者選穴局部均進行常規(guī)消毒；(3)采用酸溶解法提取鼠尾肌腱膠原蛋白，按照1∶2的比例配置參附注射液膠原蛋白溶液，夾取生物可降解聚合物聚乙交酯-丙交酯線體(規(guī)格：2/0號；長度：1.0 cm)放入?yún)⒏阶⑸湟褐薪?周并烘干，制成長度約0.5 cm的緩釋劑藥線，高壓滅菌以備用；(4)將長度為1.0 cm的參附注射液緩釋制劑線體放入一次性埋線套管針內(nèi)，左手固定穴位局部皮膚,右手持埋線套管針快速垂直刺入皮下，緩慢進針至得氣后，將線體留在體內(nèi)，然后將針管退出體外，并敷蓋紗布,固定1 d。每2周進行1次埋線治療，6次為1個療程。

1.3觀察指標 (1)觀察并比較兩組患者治療前、治療后6個月內(nèi)AECOPD次數(shù)、中度以上AECOPD次數(shù)；(2)參照《中藥新藥臨床研究指導原則》關于肺脹、咳嗽等病的描述進行中醫(yī)證候積分的評價，根據(jù)病情的輕重分為正常、輕、中、重，分別記為0、1、2、3分；(3)采用德國耶格公司生產(chǎn)的Jaeger MS-Diffusion肺功能儀檢查兩組治療前后用力肺活量(FVC)，F(xiàn)EV1，1秒用力呼氣量占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)等肺功能變化；(4)觀察并比較兩組患者治療前后免疫功能(CD4+T及CD8+T絕對數(shù))變化；(5)分別于治療前后抽取兩組患者外周靜脈血20 mL，參照文獻方法，梯度離心分離外周血單個核細胞，分別提取總RNA和總蛋白，采用實時熒光定量PCR檢測TLR4和MyD88的mRNA的表達，采用Western blot檢測TLR4和MyD88蛋白的表達；(6)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測下游炎性因子腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-6的分泌情況。

1.4療效評定 參照國家中醫(yī)藥管理局制定的《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案》(2011年編)中的證候療效標準，進行療效評價：顯效：咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀顯著減輕，中醫(yī)證候積分減少70%，體征明顯改善；有效：咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀減輕，中醫(yī)證候積分減少30%，體征改善；無效：咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀無變化，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少不足30%，體征無改善，甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。以顯效及有效例數(shù)計算臨床總有效率。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床總有效率比較情況 觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者AECOPD次數(shù)比較 兩組患者治療后6個月內(nèi)AECOPD總次數(shù)、中度以上AECOPD次數(shù)均較治療前明顯減少(P<0.05)。且觀察組AECOPD總次數(shù)較對照組明顯降低(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者治療中醫(yī)證候積分比較 治療后，治療組各項中醫(yī)癥狀評分顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組咳嗽、痰、喘息、氣短積分水平顯著低于治療前(P<0.05)，但其他各項評分治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組治療后各項中醫(yī)癥狀評分均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者肺功能比較情況 治療后，兩組患者FVC、FEV1及FEV1/FVC水平比較均顯著低于治療前 (P<0.05)。且觀察組治療后各項肺功能水平均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表2 兩組患者AECOPD次數(shù)比較次)

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較分)

a：P<0.05與治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較

表4 兩組患者治療前后的FVC、FEV1、FEV1/FVC比較

2.5兩組患者免疫功能水平比較 治療后兩組患者的CD3+T及CD4+T細胞水平均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組CD3+T及CD4+T細胞水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表5。

2.6兩組患者TNF-α、IL-6水平比較 治療后兩組患者的TNF-α、IL-6水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后TNF-α、IL-6水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表6。

表5 兩組治療前后的T細胞亞群水平比較

2.7兩組患者TLR4、MyD88水平比較 治療后，兩組患者的TLR4、MyD88 mRNA和蛋白水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且觀察組治療后TLR4、MyD88 mRNA和蛋白表達顯著低于對照組(P<0.05)。見表7。

表6 兩組患者TNF-α和IL-6水平比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較

表7 兩組患者TLR4、MyD88水平比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計，至2020年COPD將成為全球排名第3的死亡原因，其產(chǎn)生的經(jīng)濟負擔將位居世界第5[6]。COPD的主要病理表現(xiàn)為不完全可逆并呈進行性加重的持續(xù)性氣流受限，可分為急性加重期和穩(wěn)定期，大多數(shù)患者都處于穩(wěn)定期，該時期患者喘息、咳嗽、咳痰等癥狀相對輕微、穩(wěn)定，若一旦加重，可造成患者肺功能進行性降低，且每年可反復急性加重多次，最終導致肺心病、呼吸衰竭，威脅患者生命。目前，全球治療COPD的首要原則是穩(wěn)定期增強機體免疫力，提高機體抗病能力，改善氣道內(nèi)炎癥，消除病理產(chǎn)物，以起到預防COPD急性加重，改善患者生活質(zhì)量的作用[5]。治療COPD穩(wěn)定期的藥物包括β-受體激動劑、抗膽堿能、激素、茶堿類、磷酸二酯酶-4抑制劑、祛痰平喘類等藥物，雖在一定程度上控制了急性期的發(fā)作，但臨床效果有限，無法阻止病情的進展。

中醫(yī)學認為，COPD屬于咳嗽、喘病、肺脹的范疇，患者屢感外邪，導致肺部疾病反復發(fā)作，遷延難愈，久病傷及肺、腎、脾，肺氣虛損不能肅降，腎氣虛不能納氣，脾氣虛運化失調(diào)，不能培元固本，導致氣虛痰阻血瘀，故本病的本質(zhì)屬于本虛標實，急性加重多表現(xiàn)為標實為主，穩(wěn)定期則以肺及脾、腎氣虛為主。因此，穩(wěn)定期應以滋肺補腎、益氣健脾為治療原則。

穴位埋線為中醫(yī)針灸的外延治療[6]，是指將生物可降解聚合物聚乙交酯-丙交酯醫(yī)用可吸收縫合線在人體穴位上植入，當線體分解并被機體吸收時，對穴位產(chǎn)生了刺激，從而達到疏通經(jīng)絡、改善了機體微循環(huán)、抑制了過敏介質(zhì)的作用。本研究所采用的埋藥線治療的方式是在穴位埋線治療基礎上演化而來，除具有局部穴位刺激的作用，還可使藥物逐漸被穴位吸收，到達緩慢發(fā)揮作用的目的。

本研究選取雙側(cè)定喘、肺俞、腎俞、足三里、豐隆進行穴位埋線治療，其中，肺俞宣通肺氣；腎俞補腎納氣；定喘化痰止咳平喘，為治喘奇穴；足三里補益脾胃，化濕祛痰，是強壯要穴；豐隆為祛痰要穴，以金水相生為治療大法，諸穴合用具有益肺補腎，扶正氣去邪氣的療效。而所應用的線體是經(jīng)參附注射液浸泡并烘干制成，參附注射液由人參和附子構(gòu)成，具有回陽救逆、益氣固脫之功效[7]。其中，御邪入內(nèi)，人參補脾肺氣、附子可溫腎回陽、培土生金，通過穴位埋線治療可使上述藥效緩慢被人體吸收，加強了線體對穴位的刺激作用，從而達到補益肺腎、健脾益氣、培元固本的作用[8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分、治療后6個月內(nèi)AECOPD總次數(shù)、中度以上AECOPD次數(shù)均低于對照組，肺功能及免疫功能的改善程度優(yōu)于對照組，提示，在西藥常規(guī)治療COPD穩(wěn)定期的同時，加用參附注射液埋藥線治療，可顯著改善患者的臨床癥狀，提高肺功能，增強免疫功能，提高防病抗病能力，臨床療效確切，具有很好的臨床應用價值。

研究表明，氣道的炎性反應參與COPD的發(fā)生、發(fā)展。TLR4/MyD88信號通路介導的炎性反應可能是誘發(fā)氣道炎癥反應的重要信號通路[9]。TLR4作為模式識別受體，可在革蘭陰性菌和病毒抗原等刺激下，表達于巨噬細胞和樹突細胞等免疫細胞上，并與相應的配結(jié)合而被激活，刺激MyD88依賴途徑進行轉(zhuǎn)導，使IL-1受體相關激酶、TNF受體相關因子6被激活，相應的核因子-KB和活化蛋白-1被活化，從而介導包括TNF-α和IL-6在內(nèi)的多種炎性因子的表達增多，加重肺部炎性反應過程。有研究報道，COPD患者TLR4和MyD88 mRNA和蛋白的表達及炎性細胞因子TNF-α和IL-6的水平均顯著高于非COPD患者，提示TLR4/MyD88信號通路可能在病原菌等刺激下，導致巨噬細胞識別并活化了其表面的TLR4，誘導并加重了肺部炎性反應[10]。TNF-α和IL-6是介導COPD炎性反應的重要炎性介質(zhì)，可反映氣道的炎性反應狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的TLR4、MyD88 mRNA和蛋白表達及TNF-α和IL-6水平均顯著低于治療前及對照組，提示參附注射液埋藥線治療可能通過下調(diào)TLR4和MyD88的表達，抑制TLR4/MyD88信號通路的激活，從而降低了TNF-α和IL-6的表達[10]，抑制了肺部的炎性反應，從而阻止了COPD病情的進一步發(fā)展。

綜上所述，常規(guī)配合參附注射液穴位埋線治療可顯著減少AECOPD次數(shù)，改善咳嗽、胸悶等癥狀，改善肺功能，提高免疫功能，其機制可能與抑制TLR4/MyD88信號通路的激活，減少下游炎性因子的分泌，抑制肺部炎癥反應有關。