1例腎上腺脊髓神經病病例報道及文獻回顧*

林永強,劉子凡△,許治強,梁燕玲,李斯穎

(廣州醫科大學附屬第三醫院神經內科,廣州 510150)

X-連鎖腎上腺腦白質營養不良(X-linked adrenoleukodystrophy,X-ALD)是一種脂質代謝障礙病，呈X性染色體連鎖隱性遺傳，在美國的患病率約為1∶ 17 000[1]。它是一種漸進的神經退行性疾病，由于體內過氧化物酶缺乏、長鏈脂肪酸(C23～C30)代謝障礙，極長鏈脂肪酸(very long chain fatty acids,VLCFAs)在體內，尤其腦和腎上腺皮質沉積，導致腦白質脫髓鞘和腎上腺皮質病變[2]。腎上腺脊髓神經病(adrenomyeloneuropethy，AMN)是X-ALD的一種變異類型[3]，以進行性下肢痙攣性癱瘓、括約肌障礙和性功能障礙為主要臨床表現，多在成年后發病，病情緩慢進展，預后較差，臨床上對此病了解較少，容易引起誤診及治療上的失誤，早期認識此病具有重要意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者，男性,29歲，因“雙下肢乏力10年，加重3年”2017年8月9日入住本院神經內科。患者于10年前開始出現雙下肢乏力，行走時出現右下肢拖步，伴有下肢麻木，曾服用激素治療，3年前自行停用激素，出現雙上肢乏力，四肢僵硬，近1年出現言語功能障礙，有吞咽、飲水嗆咳，近半年出現頸肌無力，不能抬頭。既往有腎上腺皮質功能不全病史12年。家族史無特殊，父母及哥哥均無相關臨床癥狀。體格檢查：血壓正常，神清，頭發、眉毛偏少，皮膚偏黑，唇部、乳暈、背部見色素沉著(圖1)。言語低沉、細微，能理解問話，常規測視力正常，雙眼球居中，活動無受限，向雙側凝視可見粗大眼震，雙側瞳孔等圓等大，對光反射靈敏，聽力正常，軟腭上提好，咽反射遲鈍，鼻唇溝對稱，伸舌偏左，舌肌無萎縮、震顫，頸軟、無力，抬頭困難，四肢肌力0級，肌張力增高，遠端肌肉見萎縮，淺感覺正常，關節位置覺消失，四肢腱反射亢進，雙側Chaddocks征陽性，踝陣攣(+)。

1.2方法 入院后行相關實驗室檢查。2017年8月：血、尿、大便常規(-)，肝腎功能、心酶、尿酸、電解質正常，凝血常規、自身免疫病組合、癌相關5項正常，人類免疫缺陷病毒、梅毒(-)，甲狀腺功能5項、甲炎2項正常，血清銅、血清銅藍蛋白正常，抗內因子抗體(-)，壁細胞抗體(-)，寄生蟲抗體(-)，血糖、血酮體、血氨、血乳酸、葉酸、維生素B12水平正常，促腎上腺皮質激素435.2 pmol/L，8AM血漿皮質醇107 nmol/L,4PM血漿皮質醇197.2 nmol/L,24 h尿皮質醇60.8 nmol/L,雌二醇、促黃體生成素、促卵泡生成素、睪酮正常，泌乳素39.3 ng/mL。影像學檢查：2014年外院頭顱磁共振成像(MRI)未見異常(圖2)；脊髓MRI矢狀位見脊髓后索T2高信號，橫斷位見頸段及上胸段脊髓輕度萎縮，后索、側索對稱性T2高信號(圖3)。

圖1 體格檢查照片

圖2 頭顱MRI(TW1)

圖3 脊髓MRI矢狀位(脊髓后索T2高信號)

2017年8月：胸部X線片、心電圖正常，肌電圖：雙側正中神經感覺潛伏期延長伴傳導速度減慢，雙側正中神經運動潛伏期延長，傳導速度、復合肌肉動作電位(CMAP)、F波正常；頭顱MRI(圖4～9)：雙側丘腦、大腦腳、小腦半球、腦橋、延髓見對稱性長T1、長T2信號影，壓水呈高信號；雙側內囊后肢病變的中央部分呈短T1、T2信號，周圍部分呈長T1、T2信號。內囊后肢及小腦病變部位彌散成像、ADC圖中心部分低信號，周圍部分高信號，腦橋病變處彌散成像呈等信號，ADC圖高信號。增強掃描：腦橋病灶部分有強化(圖10)。脊髓MRI：頸段及胸段脊髓萎縮，T2成像未見異常信號(圖11、12)。

頸段及上胸段后索、側索對稱性T2高信號

雙側丘腦、大腦腳、小腦半球、腦橋、延髓見對稱性長T1信號

雙側丘腦、大腦腳、小腦半球、腦橋、延髓見對稱性長T2信號

2 結 果

經科室討論后進一步檢查，血VLCFAs： C26:0 1.850 μg/mL[正常參考值范圍：(0.23±0.09)μg/mL]，C26:1：0.490 μg/mL[正常參考值范圍：(0.18±0.09)μg/mL]，Phatanic Acid：0.570 μg/mL (正常參考值范圍：<0.300 μg/mL)，C24:0 43.180 μg/mL[正常參考值范圍：(17.59±5.36)μg/mL]，C24/C22：1.886 μg/mL[正常參考值范圍：(0.84±0.10)μg/mL]，C26/C22：0.081 μg/mL[正常參考值范圍：(0.010±0.004)μg/mL]。ABCD1基因檢測(武漢康圣達醫學檢驗所)，chrX:152994732半合子變異；家系一代測序驗證結果：位點為c.C946T，患者T-,父親C-，母親CT，哥哥T-。最后診斷：腎上腺脊髓神經病。

雙側丘腦、大腦腳、小腦半球、腦橋、延髓見對稱性高信號

內囊后肢及小腦病變部位中心部分低信號

內囊后肢及小腦病變部位中心部分低信號

圖10 頭顱MRI(增強)腦橋病灶部分有強化

圖11 脊髓MRI橫矢狀位(頸段及胸段脊髓萎縮)

圖12 脊髓MRI橫斷位(未見異常信號)

3 討 論

X-ALD是ABCD1基因(Xq28)突變引起的，該基因編碼ATP結合盒轉運體——完整的過氧化物酶膜蛋白，參與VLCFAs(C≥22:0)的輸入和長鏈脂肪酸輔酶A進入過氧化物酶體的降解[4]。ABCD1基因轉運體的功能缺陷導致器官和組織中的VLCFAs的積累和β氧化損傷，特別是特殊的疾病標志物蠟酸(C26:0)[5]，并通過幾種途徑影響代謝產物(前驅物或最終產物)的水平，參與VLCFAs、膽汁酸、嘌呤的代謝[6]。X-ALD及AMN的生化標志是VLCFAs(>C22:0)在各種脂質類組織中的病態積聚，主要影響中樞神經系統、腎上腺和睪丸[7]。就算在同一器官中(如大腦)，不同的細胞類型，過度積聚的VLCFAs也是不同的，其臨床表現差異很大[8]。

X-ALD的發病機制和病理生理是非常復雜的，基因突變對mRNA/蛋白水平的影響目前尚不完全清楚。病理機制的相關研究認為，多余的C26:0干擾線粒體氧化磷酸化功能，引起線粒體產生反應性氧化物，干擾線粒體的生物合成和鈣信號[9]。盡管存在C26:0的積聚，但人類和小鼠的脊髓都沒有顯示細胞死亡，過量的游離VLCFAs可能誘導線粒體的去極化和細胞內鈣穩態的解除[10]。這顯示線粒體和過氧化物酶之間可能存在交叉對話，線粒體的二次參與可能是該疾病的罪魁禍首[11]。特定miRNA表達或功能的改變，已經證實存在于各種中樞神經系統疾病病理狀態中，包括炎癥、神經退行性疾病、自身免疫性疾病等[12]。miR-196a通過酶系統的調節使VLCFAs合成及超負荷，可能還參與兒童腦型ALD和AMN炎癥基因的差異表達；其在兒童腦型ALD表達減少，而在AMN表達增加，其分子基礎目前不明確。miR-196a的表達伴隨著VLCFAs的量化，可能會作為兒童腦型ALD與AMN之間的一種產前/產后診斷的標志物[13]。

為了更好地理解X-ALD發病機制的分子機制，有學者提出了“三步”框架的假設：“第一步”：基因突變導致VLCFAs的病態積聚；“第二步”：VLCFAs誘導的表觀遺傳學/隨機機制導致氧化性疾病；“第三步”：誘發炎癥性疾病，從而產生了一個導致細胞凋亡和漸進性炎性脫髓鞘的惡性循環[14]。兒童腦型ALD星形膠質細胞炎癥細胞因子的表達水平，比AMN的高，作為ABCD1基因缺乏所致的細胞特異性誘導的延伸因子極長鏈脂肪酸樣蛋白1(ELOVL1)，有助于了解在不同細胞類型中VLCFAs的負荷差別[15]。小膠質細胞被認為是突觸丟失的潛在細胞介質，鑒于ABCD1基因在小膠質細胞中高度表達，與其他細胞類型密切相關的小膠質細胞功能障礙是積極參與到神經退行性變過程中的[16-17]。在人類和小鼠AMN的主要病理機制是小膠質細胞的激活，AMN的軸突變性導致皮質脊髓束選擇性長度依賴性損傷[18]。在C26:0超量的情況下，神經組織中的成纖維細胞或其他細胞可被孵化繁殖，包括蛋白酶體的氧化應激或功能障礙，直接或間接依賴于ABCD1基因功能的代謝可能可以調節疾病的發作和嚴重程度[19]。

除了ABCD1基因突變之外，其他的遺傳、表觀遺傳或環境因素也可能與X-ALD臨床表現相關[20]。兒童腦型ALD和AMN的病理學基礎是ABCD1基因的突變或缺乏。VLCFAs在不同的細胞類型中積聚程度不同，會產生不同程度的氧化和炎癥，從而影響到中樞神經系統不同的部位和出現不同的表型[8]。X-ALD中最嚴重的是兒童腦型ALD，表現為兒童期大腦急性脫髓鞘，進展迅速，淋巴細胞明顯浸潤，在圍繞炎性病變周圍有明顯的小膠質細胞死亡區域[21]。AMN是影響到成年人的晚發型X-ALD，通常在20～50歲，有周圍神經病變和遠端軸突及脊髓的皮質脊髓束受累，如本例患者表現為進行性痙攣性癱瘓為主要癥狀及脊髓MRI信號改變，無明顯的腦部炎癥或脫髓鞘[22]。約20%的AMN患者在以后的病程中有大腦脫髓鞘的表現，這種風險與早發型有關，通常在20～35歲，45歲以后其發病率下降[23]。

除了兒童腦型ALD和AMN這兩種主要的表型，Addison型、脊髓腦橋小腦型和無癥狀型也有偶發報道，這種臨床表現的異質性使X-ALD早期難以診斷[24]。排尿障礙、便秘、多發性神經病和Addison′s病可作為診斷的線索,在疾病發展過程中，70%的AMN患者有腎上腺功能不全，20%有腦部病變，所以正確的診斷是至關重要的。與其他先天性代謝缺陷疾病相一致，腦部病灶通常也是對稱的[22]。如本例患者表現為皮膚偏黑，唇部、乳暈、背部見色素沉著，雙側內囊MRI有信號改變。

AMN患者應該檢測血漿VLCFAs水平，在VLCFAs檢測結果不明確的情況下要進行基因檢測[25]。本例患者ABCD1基因在chrX：152994732位置上發生堿基C>T的半合子變異，該變異為無義突變，導致編碼的氨基酸終止翻譯，受檢者ABCD1基因c.C946T位點變異來源于其母親基因組，其母親在該位點為雜合變異，其父親在該位點為野生型，其哥哥在該位點為半合子變異，由于其父母及哥哥均無相似臨床癥狀，故推測ABCD1基因c.C946T位點變異可能不是受檢者疾病的致病位點。但有時基因檢測也不能明確診斷，其原因可能是患者有一個或多個外顯子大量缺失，所以不能用直接測序法確定，或者由于ABCD1基因在其他同源染色體上存在，以致于基因突變分析未能識別ABCD1基因的變化，可通過重復試驗和改變引物來進一步證實[26]。VLCFAs病態的積聚可作為X-ALD的診斷試驗，但它不能區分X-ALD的表型[1]。在12例AMN患者的分析中顯示，突變分析顯示其中10例有不同的ABCD1基因突變，有1例是新突變，所有患者脊髓MRI均顯示彌漫性脊髓萎縮或微小信號，4例神經傳導檢查異常，3例視覺誘發試驗異常，所有患者體感誘發電位顯示有中樞傳導障礙[27]。1例通過檢測VLCFAs濃度確診的33歲男性AMN患者，表現為雙側進行性痙攣性截癱、陽痿和急迫性尿失禁，伴原發性腎上腺功能衰竭，其脛后神經的電生理檢查發現，唯一異常的是體感誘發電位，有必要進行電生理學的隨訪[28]。

AMN患者脊髓MRI通常顯示的非特異性脊髓萎縮和在皮質脊髓束的病變，有可能是Wallerian變性[22]。有些AMN患者在腦干錐體束MRI顯示有高度不對稱的信號減弱和單側T2加權高信號[29]。聯系復雜的炎癥網絡的糖脂和甘油干擾信號，可能是AMN潛在的疾病修改節點，為量身定制的治療藥物的發展和生物標志物的鑒定提供新機遇。某些甲基衍生物的積聚可能有潛在的致病作用，表明ABCD1轉運體可能參與這些化合物的降解，而這些化合物可能作為AMN潛在的生物標志物[19]。

該疾病目前無特異性的治療。當有腎上腺功能不足的臨床表現時，可選用糖皮質激素替代治療，本例患者曾予激素治療，但未能阻止病情進展。或者給予患者飲食療法治療，Lorenzo′s油含有約20%的芥酸和80%的油酸，芥酸可能會延緩疾病早期神經系統癥狀的進展[30]。但也有研究表明，Lorenzo′s油可使血漿VLCFAs水平在1個月內恢復正常。在早期階段，Lorenzo′s油治療可以使VLCFAs的清除得到改善和恢復ACTH受體的正常活性，使腎上腺功能減退有潛在逆轉的可能[31]。由于芥酸可引起動物的心臟毒性，盡管其對人類心臟毒性尚未得到證實，但高芥酸含量的油是不鼓勵使用的[32]。血漿中VLCFAs水平與表型或疾病嚴重程度并無相關性，而降低VLCFAs的治療嘗試迄今為止對AMN的進展沒有影響。

也有研究嘗試用他汀類藥物治療，其短期的臨床益處是減少強直和自發性的肌肉痙攣，但其不能阻止疾病的發展[33]。炎性是嚴重的兒童中樞神經系統脫髓鞘及脊髓和周圍神經變性的一部分，靜脈注射免疫球蛋白對嚴重的下肢疼痛可起到較好的治療效果，可作為AMN患者伴有炎性所致頑固性疼痛的治療手段[34]。利用慢病毒載體的基因治療方法去糾正CD34+細胞的ABCD1基因cDNA，可能是一個很好的微創替代移植方法[35]。在康復訓練方面，瑜伽治療改善了患者的髖部、膝部和腳踝的屈曲，改善了患者的行走和在沒有輔助裝置的情況下站立和平衡的能力，其概念和方法為臨床提供了一種低風險、低成本的治療方法[36]。

X-ALD患者臨床表型上的不同,可有不同的預后，伴中樞神經系統炎癥性疾病死于兒童早期，而沒有炎性疾病的周圍神經系統疾病患者可活到50歲或60歲[13]。約35%的AMN患者隨后發展為中樞神經系統炎性脫髓鞘，和兒童腦型ALD患者一樣預后不良[37]。有研究發現，X-ALD/AMN患者血清睪酮水平均在正常范圍內的水平，但42.9%的患者血清促黃體生成素和促卵泡生成素水平是升高的。患者的雜合子女兒血清VLCFAs水平升高，但沒有發現其生育能力顯著降低[14]。

盡管AMN在臨床中少見，但對成年人以進行性下肢痙攣性癱瘓、括約肌障礙和性功能障礙為主要臨床表現，特別是伴有腎上腺功能減退的患者，應該進行血漿VLCFAs水平的檢測，必要時行基因檢測進一步明確診斷，減少誤診及漏診。但本病目前無特效治療方法，激素替代療法及降低VLCFAs治療并不能阻止病情進展，基因治療等其他治療方式的療效有待于進一步證實。