腦微出血危險因素及其與認知功能的相關性研究

陸長峰，袁俊亮

作者單位 1100050 北京首都醫科大學附屬北京同仁醫院神經內科

2首都醫科大學附屬北京朝陽醫院神經內科

腦小血管（cerebral small vessel diseases，CSVD）占缺血性卒中的25%[1-2]。作為CSVD重要的組成部分，腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）主要表現為在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上可見的圓形或卵圓形小灶信號丟失[2-3]。CMBs是導致血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）和癡呆、生活能力下降的主要原因之一，但其發生的機制尚不明確，其認知障礙可能與前額葉-皮層下環路功能受損有關[4]。本研究采用神經心理學測驗，探討CMBs患者認知功能障礙的特征，明確CMBs的嚴重程度與認知功能和腦白質病變程度的關系，為早期癡呆防治提供一定的理論依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為病例對照研究，分為CMBs組和對照組。本研究得到首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

CMBs組：連續入組2016年6月-2017年12月于首都醫科大學附屬北京同仁醫院就診的CMBs患者。入組標準：在和其他對磁化效應敏感的序列顯示出以下變化：①小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質性信號缺失灶；②直徑2～5 mm，最大不超過10 mm；③病灶為腦實質圍繞；④梯度回波（gradient echo，GRE）序列上顯示高光溢出效應；⑤相應部位的T1、T2序列上沒有顯示出高信號。排除標準：外傷彌漫性軸索損傷；鈣化或鐵沉積、血管流空影及海綿狀血管瘤；其他原因引起的認知損害（如腫瘤、癲癇、外傷、免疫性疾病、精神疾病、嚴重的全身系統性疾病和酒精、藥物濫用以及帕金森病等神經變性病）；存在視力障礙、失語等導致臨床評估不能實施；存在大血管病變證據；其他疾病導致白質損傷（如正常壓力腦積水、多發性硬化、結節病、腦輻射傷等）。

對照組：收集來源于首都醫科大學附屬北京同仁醫院門診體檢的對照組30例（男14例，女16例），年齡、性別和教育程度與CMBs患者相匹配，既往無神經精神系統疾病史。頭MRI未見異常，神經系統查體未見異常。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 包括人口統計學信息（年齡、性別、教育程度），既往史（高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史）[5-8]，吸煙史（平均每天吸煙1支及以上并連續1年及以上者）和飲酒史（平均每天飲酒50 g及以上并連續1年及以上者）。采集空腹靜脈血測定血糖、血脂、尿酸、同型半胱氨酸等生化指標。尿酸采用比色法測定，以上操作由檢驗科進行。

1.2.2 神經心理學測驗 簡易智力狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）：包括時間定向、地點定向、即刻記憶、短時記憶、注意力、計算能力、視空間能力、語言能力等方面。滿分30分，正常值范圍文盲≥17分；小學≥20分；初中及以上≥24分。

蒙特利爾認知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）：采用MoCA北京版，該量表包括交替連線測驗、視空間與執行功能、命名、記憶力、注意力、句子復述詞語流暢性、抽象、延遲回憶和定向力這11項檢查內容，共計30分。正常值范圍：文盲（未受教育）組≥13分，小學（受教育年限≤6年）組≥19分，中學或以上（受教育年限＞6年）組≥24分。

17項版本的漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）：＜7分為無抑郁；7～17分為輕度抑郁；18～24分為中度抑郁；＞24分為重度抑郁。

上述神經心理測試過程均采取統一的指導語、測試工具和測評環境，由固定的經過培訓的神經內科醫師進行測評。

1.2.3 腦微出血嚴重程度評估 采用微出血解剖評分量表（microbleed anatomical rating scale，MARS），在加權的三維梯度回波序列計算CMBs數目（包括全腦CMBs、深部CMBs、腦葉CMBs以及幕下CMBs)。

1.2.4 腦白質病變的評估 根據MRI T2或液體衰減反轉恢復序列，采用Fazekas量表對腦室旁和深部白質病變分別評分，兩部分的分數相加計算總分（最低0分，最高6分）。Fazekas量表由經過培訓的神經科醫師、放射科醫師各一名進行盲法分別單獨評分，取其均值作為最終白質高信號評分。

1.3 統計學方法 運用SPSS 16.0軟件包進行統計學分析，計量資料呈正態分布，以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用百分數表示，采用χ2檢驗；CMBs嚴重程度與腦白質病變嚴重程度及認知障礙的相關性分析采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般人口學及血管危險因素比較CMBs組共30例，男10例，女20例，平均年齡（68.3±6.8）歲，平均受教育年限（13.1±4.1）年。對照組30例，男14例，女16例，平均年齡（67.0±7.3）歲，平均受教育年限（12.2±3.4）年。兩組在性別、年齡、受教育程度上差異沒有統計學意義；兩組糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史等既往病史和血液生化檢查結果差異沒有統計學意義；CMBs患者高血壓病史比例高于對照組，差異有統計學意義（表1）。

2.2 兩組神經心理學評分比較 CMBs患者MMSE、MoCA評分低于對照組，HAMD評分高于對照組，差異均有統計學意義（表2）。

2.3 相關性分析 腦白質病變的嚴重程度（Fazekas評分）與CMBs的嚴重程度呈正相關（r=0.431，P=0.03）；MoCA評分與CMBs的嚴重程度呈負相關（r=-0.52，P=0.02）。

表1 腦微出血組與對照組一般人口學及腦血管危險因素比較

表2 腦微出血組與對照組神經心理評分的比較

3 討論

根據2013年國際血管改變神經影像標準報告小組建議，CSVD在影像學方面包括近期皮層下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質高信號、血管周圍間隙、CMBs和腦萎縮6項不同的影像學表現[2]。其中，CMBs是指腦內微小血管病變所致的以微小出血為主要特征的臨床綜合征。CMBs是原發性腦出血的危險因素，可作為CSVD的出血傾向重要的生物學標志。CMBs位置分布不同，代表著其不同的病理生理機制，腦葉CMBs主要由淀粉樣腦血管病所致，非腦葉相關的CMBs主要由高血壓或小動脈粥樣硬化病變所致。

CMBs與認知功能障礙的關系是當前缺血性卒中領域的熱點話題，越來越多研究發現CMBs是VCI發生的獨立危險因素之一[9]。本研究發現CMBs患者存在明顯的認知功能障礙，主要表現為MMSE和MoCA評分低于對照組。2017年本課題組進行了一項薈萃分析發現，CMBs患者發生認知障礙的風險較無CMBs的相比，比值比為3.54，尤其是在定向力、注意力、計算能力和延遲回憶等認知閾[10]。本課題組的這兩項研究結論基本一致。既往有研究顯示，在校正了性別、年齡、白質疏松體積、腦梗死等混雜因素后，CMBs病灶與患者的注意力、語義記憶、延遲記憶、再認、視覺空間記憶等認知領域的損害有關[11]。一項薈萃分析結果顯示腦葉、基底節區的CMBs與執行功能障礙有關，基底節、丘腦的CMBs與注意力下降有關[12]。最近的一項基于亞洲老年人群的研究則發現，CMBs患者MMSE和MoCA評分明顯低于對照組[13]。CMBs可造成主觀和客觀認知功能下降，同時可能通過阻斷額葉-基底節之間的聯系來增高認知損害風險，導致VCI的發生[14]。多發性CMBs與VCI患者的運動速度減慢和執行功能下降有關[15]。鹿特丹研究顯示，45歲以上普通人群CMBs檢出率為15.3%，CMBs數量＞4個與認知功能下降有關，腦葉微出血與執行功能、信息處理和記憶功能下降有關，其他部位微出血與執行功能和運動速度下降有關；在平均隨訪4.8年時，有72例患者發展為癡呆，其中有53例為阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD），多因素分析顯示CMBs會增高癡呆風險[16]。另一項在患有CSVD的非癡呆老年人群中分析CMBs與主觀認知下降、主觀記憶喪失以及主觀執行下降之間關系的研究顯示，CMBs與認知損害的早期表現密切相關[17]。然而，也有少數研究認為CMBs與認知功能之間并無明確聯系[18]。因此，未來還需要更大樣本的隨機研究來進一步驗證、探索。

CMBs導致認知功能障礙的病理生理機制尚不明確，可能是CMBs通過直接破壞皮質、皮質下及深部腦組織，導致其聯系纖維、神經傳導通路受損；也可能是微出血的血管本身的病理變化、血液分解產物釋放多種生物活性物質以及局部長期慢性缺血、低灌注，誘導鄰近腦組織功能紊亂等，進而導致多個認知領域的受損[18-20]。

腦白質病變與認知功能之間的關系也是當前研究的學術研究熱點[21]。腦白質病變可導致VCI和皮層下血管性癡呆，也是卒中的獨立危險因素。歐洲11個分中心的腦白質疏松癥在老年人中的致殘性研究顯示，腦白質病變主要通過認知和運動功能障礙來影響老年人的整體生活能力；腦白質病變患者存在明顯的認知功能損害，主要表現為注意力和記憶力、執行功能、信息加工速度功能受損，這可能與腦白質病變導致的前額葉-皮質下環路功能障礙有關[22]。本研究與既往研究結論基本一致[23]。因此，早期常規開展MMSE、MoCA等認知功能的篩查，有助于早期發現腦白質病變患者的認知功能障礙，對于早期發現VCI具有重要的臨床指導意義。

本研究是一項橫斷面的臨床研究，樣本量較小，沒有進一步將認知功能的評估細化到具體認知域損害，有必要進一步開展長期隨訪的多中心研究，擴大樣本量，結合其他MRI技術來深入探討CMBs患者認知功能障礙發生的神經機制，明確影響CMBs與VCI的關系，這對于延緩VCI的進展，早期干預相應的危險因素，減少癡呆的發生具有重要的臨床指導意義。