卒中茶后
——血管內(nèi)治療卒中的起與伏

張和

作者單位 California，92350 Director of Center for Neuroscience Research(NIH P01)，Loma Linda University；Full Professor in Physiology and Pharmacology，F(xiàn)ull Professor in Neurosurgery，Director of Neurosurgery Research Program，Loma Linda University；Tenured Professor in Physiology，Vice-Chair of Basic Sciences Department，Director of Physiology Program，Loma Linda University；Full Professor of Anesthesiology，F(xiàn)ull Professor of Neurology，F(xiàn)ull Professor of the Department of Anatomy and Pathology，Loma Linda University Medical Center

缺血性卒中的血管內(nèi)治療（endovascular stroke therapy）是指直接在動脈里溶栓和取栓，因為效果越來越好，這兩年來逐漸成為熱點（圖1）。

先是2015年動脈取栓的5大血管內(nèi)治療卒中臨床試驗，接著是2017-2018年兩大血管內(nèi)治療卒中臨床試驗[應(yīng)用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）或計算機斷層掃描灌注成像（computedtomography perfusion，CTP）聯(lián)合臨床不匹配篩選醒后卒中和晚就診卒中患者應(yīng)用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）、影像評估篩選缺血性卒中患者行血管內(nèi)治療研究3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE3）]都是陽性結(jié)果，證實動脈直接取栓的血管開通率高，臨床效果好。

那么是誰，又是為什么會想到直接在動脈血管內(nèi)治療缺血性卒中呢？

美國加州大學舊金山分校教授Wade Smith（圖2）和美國克利夫蘭大學（Case Western Reserve）的神內(nèi)主任Anthony Furlan（圖3）認為，急性大血管閉塞病情嚴重是促發(fā)血管內(nèi)治療的原因。

急性腦大血管閉塞患者死亡率高，預(yù)后差。

大概因為基底動脈閉塞病情最急，患者在生死之間，家屬容易理解，醫(yī)生敢下決心：開通與不開通，反正都是一死，背水一戰(zhàn)，死馬當活馬醫(yī)。所以，第一次缺血性卒中的血管內(nèi)治療就是開通基底動脈閉塞。

德國的Hermann Zeumer（圖4）和Werner Hacke（圖5）在1983年報道了5例基底動脈閉塞的卒中患者，動脈溶栓開通3例。

Hacke在2013年回憶說：當時就診的幾位基底動脈閉塞的年輕患者全部死亡。又收入一個基底動脈閉塞的年輕女性患者，在絕望中決定直接動脈內(nèi)溶栓。

于是Zeumer從心血管醫(yī)生那里借來幾個導(dǎo)管，把溶栓劑鏈激酶直接注入基底動脈，很快，基底動脈和雙側(cè)大腦后動脈全開通了。第二天患者清醒，幾天后出院了，改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）1分，幾乎完全恢復(fù)正常了。

圖1 血管內(nèi)治療支架

這例患者的治療拉開了現(xiàn)代溶栓技術(shù)和血管內(nèi)治療卒中的序幕。

圖2 Wade Smith

圖3 Anthony Furlan

在科學上，每前進一小步都會受到阻力，人們往往只看到可能的副作用而忽視治療效果。

Hacke說沒有想到這例動脈內(nèi)溶栓病例報告被專業(yè)雜志退稿了，理由是研究違反了醫(yī)學倫理（沒有證據(jù)支持動脈給藥好于靜脈）。Zeumer只好把文章發(fā)表在德文雜志上。

十年后的1992年，一位美國的血液病專家Gregory Del Zoppo（圖6）領(lǐng)導(dǎo)了國際靜脈阿替普酶治療急性缺血性卒中的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)靜脈阿替普酶對M3分支效果較好，但是對大血管阻塞開通率低。

1995年美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)病學和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）與Genentech公司也做了臨床試驗，發(fā)表在1996年，提示在卒中后3 h內(nèi)使用靜脈阿替普酶可以改善患者的預(yù)后。

美國食品和藥品管理局（U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在1996年立即批準了在3 h內(nèi)使用靜脈阿替普酶治療卒中，一舉改變了卒中治療歷史，結(jié)束了卒中無治論的歷史。

卒中從此成為急診，需要爭分奪秒，需要綠色通道。

隨后世界各地都開始積極治療卒中患者。

圖4 Hermann Zeumer

圖5 Werner Hacke

圖6 Gregory Del Zoppo

但是靜脈阿替普酶溶栓（圖7）有三大缺點：一是3 h時間窗太短，絕大多數(shù)患者無法在3 h內(nèi)趕到醫(yī)院；二是再通率低，尤其是大動脈閉塞；三是有腦出血并發(fā)癥。

“時勢造英雄”。當時美國雅培制藥（Abbott Laboratories）剛合成了尿激酶前體（recombinant prourokinase，r-proUK），正在發(fā)愁如何獲得FDA的批準。為了克服靜脈阿替普酶溶栓的缺點，取時就勢，與Werner Hacke關(guān)系密切的Gregory Del Zoppo與Anthony Furlan等人向雅培制藥提出動脈r-proUK治療大腦中動脈卒中的方案，以期動脈用藥能劍走偏鋒，使r-proUK快速獲得FDA的批準。雙方珠聯(lián)璧合，進行了重組尿激酶在急性腦血栓中的應(yīng)用（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism，PROACT）試驗，在卒中6 h內(nèi)動脈內(nèi)溶栓，檢驗其安全性、開通率和臨床效果。

PROACT-Ⅰ在初期被叫停，因為FDA在1996年批準了靜脈阿替普酶，原設(shè)計用生理鹽水的對照組則有醫(yī)學倫理問題（因為已經(jīng)有了阿替普酶，只給卒中患者生理鹽水治療是不道德的）。

但是分析PROACT-Ⅰ僅收入的46例患者，Del Zoppo/Furlan在1998年報道r-proUK治療組大腦中動脈開通率高（治療組57%vs對照組14%），臨床效果明顯，尤其是多數(shù)患者是在發(fā)病3 h以上才被治療的，這些病例并不適于靜脈阿替普酶。

前景看好，尤其是經(jīng)計算只需要186例患者樣本即可達到統(tǒng)計學的顯著效果，雅培制藥決定出資支持PROACT-Ⅱ，對照組采用靜脈肝素治療。

現(xiàn)在回顧來看，最具有諷刺性的是作為第一個動脈內(nèi)用藥治療卒中的臨床試驗，PROACT-Ⅱ試驗不允許取栓或觸動血栓，只檢驗r-proUK的溶栓效果。

圖7 重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓

想到動脈用藥，把藥直接推到血栓，但卻沒想到取栓，人的思想一旦被束縛，可以視而不見，聽而不聞。

PROACT-Ⅱ顯示r-proUK能安全地開通包括M1段閉塞（治療組66%vs對照組18%），改善癥狀（40%vs25%）。

Furlan總結(jié)PROACT-Ⅱ的文章1999年發(fā)表在JAMA上。但是因為小樣本和邊緣性有效（P=0.043），F(xiàn)DA沒有批準r-proUK治療卒中。

誰也沒有預(yù)料到FDA會做出這種違反常規(guī)的決定。

真是“成也蕭何，敗也蕭何”。

因為動脈給藥效果明顯，所以只需要小樣本量，但因為樣本量小，盡管試驗是陽性結(jié)果但仍然得不到FDA的批準，雅培制藥的省錢與Del Zoppo/Furlan的動脈捷徑都未成功。

歷史對Del Zoppo和Furlan開了一個玩笑。

PROACT是破冰之旅，但最后功虧一簣。

那時正值靜脈溶栓的低谷時期，很多醫(yī)生批評NINDS靜脈阿替普酶的試驗結(jié)果，加上后來多個想延長靜脈阿替普酶時間窗的臨床試驗都失敗了，所以可能影響了FDA對PROACT-Ⅱ的決定。

也是，剛批準了有爭議的靜脈阿替普酶溶栓，F(xiàn)DA怎么能馬上又批準動脈r-proUK溶栓？

什么叫“生不逢時”？什么叫“既生瑜，何生亮”？

李商隱寫的《暮秋獨游曲江》不知道是否道出del Zoppo/Furlan的心情？

荷葉生時春恨生，荷葉枯時秋恨成。

深知身在情常在，悵望江頭江水聲。

雖然失敗了，但PROACT開創(chuàng)了動脈內(nèi)治療卒中的先河，為動脈介入和取栓治療指引了方向，奠定了基礎(chǔ)。盡管如此，面對靜脈溶栓開通率低、容易出血的兩大難題，人們繼續(xù)研究器械取栓裝置。取栓裝置的發(fā)展也是一個死馬當活馬醫(yī)的故事。

美國加州大學洛杉磯分校的Y.Pierre Gobin設(shè)計了一個開瓶器樣的裝置，本意是用來鉤取介入手術(shù)意外殘留在血管中的彈簧圈（Coils）。

Gobin用這個開瓶器樣的裝置取了幾次彈簧圈后，居然獲得FDA的批準但是幾乎沒有人使用Gobin的發(fā)明。

后來一家叫Concentric Medical的公司拿到使用Gobin裝置的執(zhí)照，重新改名為腦缺血機械性栓塞取栓裝置（mechanical embolus removal in cerebral ischemiaRetriever，MERCI）。

以PROACT-Ⅱ?qū)φ战M（靜脈肝素治療）再通率18%為基礎(chǔ)，MERCI試驗收入153例患者，血管再通率是48%，出血率＜3%。臨床預(yù)后和死亡率都明顯改善。

MERCI試驗的主要研究者（principal investigator，PI）是Wade Smith，他在2004年2月向FDA匯報了結(jié)果，F(xiàn)DA對結(jié)果不滿意，一是沒有隨機對照（FDA根本不考慮無隨機分組的藥物治療試驗），二是總的卒中患者死亡率高達42%。

但是那時幾乎無人研究造影證實的大血管閉塞卒中，所以死亡率也無其他研究做對照比較，F(xiàn)DA只好在2004年8月準許（cleared）MERCI取栓裝置。

于是MERCI成為歷史上第一個急性卒中的取栓裝置。FDA批準書上沒有提示MERCI取栓裝置可以“治療”卒中。可想而知，對FDA的這一決定，卒中世界是一片嘩然，反對浪聲滔天。

一是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對醫(yī)療設(shè)備的“準許”不熟悉，沒有隨機雙盲試驗就“準許”臨床使用？神內(nèi)醫(yī)生熟悉的是藥物而不是器械。

二是PROACT-Ⅱ做的質(zhì)量高，有隨機資料支持r-proUK試驗有效，但卻未獲FDA批準。

三是FDA的MERCI評審委員會拒絕了MERCI取栓裝置，但是FDA幾個月后卻批準了MERCI取栓裝置。

雖然獲得FDA批準，但需要保險公司同意投保才能在臨床上執(zhí)行。因為沒有隨機的臨床資料支持，Concentric Medical與美國醫(yī)保中心弄了一個與診斷有關(guān)的投保。不得不承認Concentric Medical公司的攻關(guān)能力和隨機應(yīng)變的靈活性。也不得不佩服FDA和美國醫(yī)保的眼光與遠見，畢竟這個決定是正確的。

對醫(yī)院來說，取栓回報遠遠超過溶栓，所以這一決定再次掀起軒然大波。有人嘲諷說這是個“隨機”決定（因為MERCI試驗沒有隨機分組）。不管怎么說，MERCI這匹死馬居然被救活了。

死馬當活馬醫(yī)的正式記載是宋·集成《宏智禪師廣錄》卷一：“若恁么會去，許爾有安樂分，其或未然不免作死馬醫(yī)去也。”

在講動脈取栓臨床試驗之前，需要提到另外的進展。

一個是對顱內(nèi)動脈狹窄的患者已經(jīng)開始了經(jīng)皮腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）的血管內(nèi)治療，用球囊擠壓擴張血管。2002年日本學者比較了PTA與動脈溶栓，開通率91%vs63%，臨床改善73%vs50%，PTA優(yōu)于溶栓。另外，有報道靜脈溶栓失敗后，PTA仍然有66%或91%的開通率。

在2005年前后，因為對MERCI的疑慮，有些人開始使用“未獲批準用于卒中”的心臟冠狀動脈支架和自膨式支架，發(fā)現(xiàn)拉取支架可以把血栓一起拉出來。

隨后支架取栓開始了，Solitaire和Trevo兩種支架分別進入隨機臨床試驗，達到幾乎90%的血管開通率。與MERCI相比，Solitaire和Trevo支架取栓裝置控制血栓好、恢復(fù)血流快、開通率高、臨床改善更明顯、操作更安全。

2013年《新英格蘭雜志》發(fā)表了三大血管內(nèi)治療卒中的臨床試驗，以靜脈阿替普酶為對照。美國的卒中大師Joseph Broderick（圖8）發(fā)起了卒中介入治療（Interventional Management of Stroke-Ⅲ，IMS-Ⅲ）試驗來比較中度卒中患者取栓加靜脈阿替普酶與單純靜脈阿替普酶在發(fā)病90 d的預(yù)后區(qū)別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)取栓并無益處，嚴重打擊了人們對血管內(nèi)治療的信念。同時，動脈溶栓和靜脈溶栓治療急性缺血性卒中比較試驗（Intra-arterial vs Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS）和血栓切除術(shù)實施血管機械再通治療缺血性卒中研究（MR and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）也都是陰性結(jié)果。

至此，動脈取栓和動脈溶栓都成了死馬。

圖8 Joseph Broderick

想起南宋辛棄疾的《破陣子·為陳同甫賦壯詞以寄》：

醉里挑燈看劍，夢回吹角連營。

八百里分麾下炙，五十弦翻塞外聲。

沙場秋點兵。

馬作的盧飛快，弓如霹靂弦驚。

了卻君王天下事，贏得生前身后名。

可憐白發(fā)生！

臨床試驗如戰(zhàn)場，一著不慎，滿盤皆輸。創(chuàng)新屬于勇敢的人，敢把死馬當作活馬醫(yī)的人。

詳細分析IMS-Ⅲ試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)入組標準是美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分，只有部分患者進行了計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA），7.8%的溶栓加取栓組患者取栓前造影時發(fā)現(xiàn)血管已經(jīng)完全再通，影響了取栓的療效統(tǒng)計，取栓的陽性結(jié)果被“稀釋”了。IMS-Ⅲ試驗被中途叫停，雖然后來分析發(fā)現(xiàn)取栓基本達到陽性結(jié)果，但病例數(shù)不夠，已經(jīng)太晚了。

除此之外，三大血管內(nèi)治療卒中試驗都用了5～7年才完成，而卒中臨床進展日新月異，長時間的臨床試驗跟不上快速的臨床診斷和治療的發(fā)展。但是上述臨床試驗至少提示血管內(nèi)治療卒中是安全的，單純靜脈溶栓已經(jīng)到了瓶頸期，必須進行動脈取栓治療。

“置之死地而后生，投之亡地而后存”。

上述三大血管內(nèi)治療卒中試驗之后，人們立即開始了五大血管內(nèi)治療卒中試驗，ESCAPE，MR CLEAN，EXTEND-IA，REVASCAT和SWIFT PRIME。

動脈取栓對靜脈溶栓擂臺賽，6小時之內(nèi)，前循環(huán)卒中。

五大血管內(nèi)治療卒中試驗都是陽性，取栓勝于溶栓，都發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

五大血管內(nèi)治療卒中試驗都以嚴格選擇患者而取勝：都有影像證實大血管閉塞，甚至包括腦灌注和側(cè)支循環(huán)評估，小梗死灶和大半暗帶。

動脈取栓治療急性卒中的背水一戰(zhàn)終于成功了。動脈取栓這匹死馬被救活了。

Wade Smith和Anthony Furlan 2016年在Stroke雜志上總結(jié)了血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的歷史進程（brief history of endovascular acute ischemic stroke treatment）。他們感嘆道：從2004年FDA準許了第一個取栓裝置，人們經(jīng)歷了11年時間改善取栓裝置，才獲得陽性結(jié)果。

死馬當活馬醫(yī)，人們大膽地開發(fā)了大動脈取栓裝置，但是推廣使用需要嚴格的質(zhì)量控制和隨機試驗。“大膽-死馬”與“嚴格-活馬”成了一對矛盾。

取栓裝置本來就是物非所用，一個鉤取彈簧圈的裝置被“大膽”用來取栓，Concentric Medical公司依靠FDA評審的漏洞才僥幸過關(guān)。如果“嚴格”要求隨機試驗，到今天恐怕還沒有獲得“批準”的取栓裝置，更沒有現(xiàn)在的血管內(nèi)治療。

靜脈溶栓和動脈取栓都是“大膽”而不“嚴格”的產(chǎn)物，徹底改變了卒中世界，救人無數(shù)，推動了卒中歷史的發(fā)展。

要大膽還是要嚴格？即大膽又嚴格？

現(xiàn)在人人皆知的五大血管內(nèi)治療急性缺血性卒中試驗都成功了，但是都是“嚴格”選擇患者之后才成功的，大多數(shù)患者被淘汰了，連被取栓的機會也失去了。

那些被淘汰出局的患者怎么辦呢？

如果“嚴格”選擇患者是取栓成功的關(guān)鍵因素，那么這種成功的含金量是否就低了？據(jù)說只有2.7%發(fā)病6～24 h內(nèi)的急性卒中患者符合DAWN和DEFUSE的選擇條件。

我在講課時提及被溶栓取栓早通標準淘汰出局的80%～90%的卒中患者考慮晚通時常有人提問，擔心晚通的成功率不高。

當我們?yōu)?%～3%的卒中患者成功獲得早通而歡呼雀躍時，晚通需要改善百分之幾的患者才算有益？真的需要100%？

我們在“大膽”與“嚴格”之間掙扎。

卒中溶栓取栓的道路是曲折的、起伏跌宕的，溶栓取栓都是美國人發(fā)明、驗證并推向全世界的。

我們從這段短暫的卒中歷史中學到什么？

胡適先生說：大膽設(shè)想，小心求證。

美國加州大學爾灣分校的神經(jīng)重癥主任喻文貴教授指出，PROACT Ⅰ和Ⅱ證明動脈溶栓或機械取栓再通率48%～66%（對照組14%～25%），效果明顯。但傳統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域的虛無主義者，以違反醫(yī)學倫理或并發(fā)癥為理由拒絕接受這一有前景的新治療方法。

喻教授進一步指出，一些頂級專業(yè)雜志評委和FDA專家委員會的權(quán)威也不例外。他們或許缺乏足夠的臨床經(jīng)驗，不能理解大血管閉塞情況下“死馬當活馬醫(yī)”的精神境界和科學理念：三條死馬救活一條就是偉大創(chuàng)新，救死馬時有并發(fā)癥不存在倫理問題。相反，見死不救才真正違反醫(yī)學倫理。

喻教授說，2013年3項臨床試驗證明血管內(nèi)取栓無效的情況下，為患者著想的創(chuàng)新型學者們在2015年以5項設(shè)計更好的臨床試驗，證明大血管閉塞血管內(nèi)取栓能明顯改善患者功能預(yù)后。

2017-2018年DAWN和DEFUSE3的結(jié)果更進一步展示了“死馬當活馬醫(yī)”創(chuàng)新思維的偉大勝利。

美國南卡羅來納州醫(yī)科大學馮武威教授認為過去二十年血管內(nèi)治療大血管閉塞缺血性卒中的一系列成功試驗代表了工程技術(shù)的迅速更新?lián)Q代，也是對卒中病理生理學的逐步深入了解，是人類征服疾病的里程碑，也是醫(yī)學和市場結(jié)合的完美例子。

隨著介入技術(shù)的傳播，治療流程的推廣和民眾對疾病了解的提升，可以預(yù)測未來5年內(nèi)卒中治療會進入多樣化、快速化和普及化時代，更多卒中患者會得到及時治療和有效恢復(fù)。

長海醫(yī)院神經(jīng)外科劉建民教授總結(jié)了血管內(nèi)治療的三大進步既有歷史中的偶然性，更是科學發(fā)展的必然性。

一是選擇治療的靶點人群。2015年的五大血管內(nèi)治療試驗都明確選擇了大動脈閉塞的患者。

二是影像學的進步。便捷快速的多模式無創(chuàng)影像技術(shù)，特別是在2017年的DAWN和DEFUSE3研究中，應(yīng)用灌注影像組織時間窗的概念篩選超過傳統(tǒng)時間窗的適合患者。

三是材料學的發(fā)展。球囊導(dǎo)引導(dǎo)管及抽吸導(dǎo)管的問世，未來內(nèi)腔更大、柔順性更好、治療效率更高的中間導(dǎo)管，以及有效取栓段更長、網(wǎng)孔嵌入血栓能力更強的取栓支架必將提升取栓的成功率。

劉教授進一步強調(diào)不同人種在卒中病因上有著較為明顯的差異，因此，不同的技術(shù)手段和方法可能在不同病因類型中起到的作用差異較大。同時，既然靜脈溶栓并不能改變其大動脈閉塞開通率低的問題，那么我們是否還有必要繼續(xù)進行靜脈溶栓之后再開始血管內(nèi)治療？血管內(nèi)治療卒中，從動脈溶栓、碎栓到取栓，依然是前路漫漫，任重道遠。

送給血管內(nèi)治療卒中的先驅(qū)們一首蘇軾的定風波，他們敢于挑戰(zhàn)醫(yī)學理念和倫理，開創(chuàng)新的治療方法，把“死馬當活馬醫(yī)”的精神值得我們的尊重：

莫聽穿林打葉聲，何妨吟嘯且徐行，

竹杖芒鞋輕勝馬，誰怕？

一蓑煙雨任平生。

料峭春風吹酒醒，微冷。山頭斜照卻相迎。

回首向來蕭瑟處，歸去，

也無風雨也無晴。

下一個新的卒中治療方向會來自中國嗎？