凍干粉針劑車間凈化（潔凈）區域工藝路線設計探討

薛仁峰

摘 要：中藥注射劑領域常用的一種藥物制劑-凍干粉針，對于生產環境的質量有著極高的要求，因此制劑生產廠家需要在車間建造之前，做好車間的無菌化設計，確保該種非最終滅菌藥品的生產質量符合標準要求。基于此本文對此種制劑的無菌要求進行了概述，結合藥品生產工藝流程分析了無菌區的設計要點，以期為此類藥品的大量、安全生產提供參考經驗。

關鍵詞：凍干粉針劑；車間；無菌區；設計

中圖分類號：TU831 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2018）10-0189-02

凍干粉針劑生產時，需要在潔凈的環境下將原料、輔料（根據工藝處方要求）和注射用水充分混合、溶解后形成中藥注射用藥液，之后再進行冷凍干燥、真空操作和升溫處理，使得溶液變為粉末狀、塊狀制劑，患者接受藥物干預時在制劑中添加一定濃度和比例的生理鹽水或葡萄糖溶液等形成混合溶液后即可注射使用，可以為那些不能口服給藥的患者提供藥效迅速、作用可靠的藥物治療。因此該種用于人體注射使用的藥物在生產時要按照非最終滅菌藥品的無菌要求，進行生產操作。

1 制劑生產的無菌性標準

凍干粉針制劑生產期間，制藥廠要按照國家2010年修訂后頒布的“藥品生產質量管理規范（GMP）”的要求，提高車間藥品生產環境的空氣潔凈度，在要求的潔凈度環境中從事生產。首先空氣潔凈度要求在B級背景下的A級中，可以進行產品的灌裝（或灌封）、分裝、壓塞；灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制；無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝等操作。其次在B級環境下，可以將未完全密封處理制品、直接接觸藥物的包裝物料等放置在密封環境中進行轉運和存放的操作。最后在C、D等級中，可以進行產品過濾、灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制（C級）和直接接觸藥品包裝物料的使用、清潔操作[1]（D級）。

2 無菌區設計分析

凍干粉針生產車間的環境較差或按照最終滅菌藥品生產要求來生產，易導致藥物制劑實際應用存在較為嚴重的用藥安全隱患、事故。因此制藥廠無菌生產車間設計人員在設計之前，需要對凍干粉針劑工藝流程（參見圖1）、生產質量管理規范的內容進行詳細的調查和研究，從無菌區域、關鍵工藝、無菌設備等多方面進行綜合性設計。

2.1 劃分區域

無菌操作要求貫穿凍干粉針生產的全過程，從空氣潔凈度方面進行生產區域劃分時首先對于制劑使用物料的清洗，例如膠塞、西林瓶，清洗時的潔凈度等級控制為D級，經過濕熱滅菌（如膠塞、鋁蓋等）或干熱滅菌（如西林瓶、安瓿瓶等）處理完畢的藥品物料需放置在B級和B級下的A級中。其次藥品的灌裝操作中，要求車間的空氣潔凈度處于B級和A級的等級標準下。由于設置A級等級的車間空氣環境處理系統時，花費的資金較多，現階段的很多制藥廠為了降低成本多選擇B級背景下的A級來進行無菌生產操作。同時進行制劑的無菌原料生產操作時可以降低空氣潔凈度的等級要求，在C級的等級空氣環境中進行生產操作，之后再在A級等級空氣環境中進行除菌、濾過處理[2]。在無菌操作區域劃分時，根據各項工序對于空氣環境潔凈度的具體要求，要在相應區域進行生產，車間生產操作人員需要按照潔凈度的統一標準來進行手、衣物等的消毒、清潔。

凍干粉針生產時為了確保無菌效果最大化實現，需要做好無菌過濾工作，避免空氣中的細菌等微生物進入到藥液中。因此在該環節中要設置無菌控制區，包括對制劑進行無菌過濾（除菌過濾）、灌裝和密封工序。工作人員先在人凈系統區域進行作業前的凈化，之后在配料區域進行制劑原料、輔料的稱配操作，最后在無菌控制區進行無菌生產操作。無菌控制區的無菌過濾潔凈度為C等級，灌裝或灌封區域則為A、B等級。通過在不同操作區域設置不同等級的空氣潔凈度，有助于制藥廠在實現成本控制基礎上，有效地隔離需要保持無菌生產環境的重點區域，避免細菌等微生物的大量滋生，控制菌落數量，提高凍干粉針劑的生產質量和生產效率[3]。

2.2 生產工藝

凍干粉針制劑生產時的主要操作環節包括：制劑瓶和膠塞的清洗、滅菌處理，藥液灌裝操作和冷凍干燥操作，半加塞和全壓塞，軋蓋、檢驗、燈檢、包裝等操作，車間工作人員需要按照上述流程來操作設備，使得物料在每一環節的處理符合制劑質量的要求，避免物料使用性能下降。具體生產時，工作人員需要將有相同空氣潔凈度要求的工序，放在同一個操作環境中進行作業，工藝布局盡量合理、規范，避免劃分多個操作區域造成車間區域面積的浪費問題。例如可以將洗瓶、洗塞等生產工序的操作房間放置在同一個區域內，設置專門的人員凈化系統來對車間環境、工作人員進行凈化處理。同時由于無菌過濾、灌裝等工序的空氣潔凈度要求基本一致，與洗瓶等工序的潔凈度要求差異較大，因此處于該區域的人員凈化系統需重新設置，便于工作人員可以按照系統程序的要求，進行脫衣、消毒、穿著無菌衣物、再次洗手消毒操作處理，之后再進入無菌生產區域進行生產。員工穿著的工作服、無菌鞋要求在C、D兩個等級的潔凈度空氣環境中進行清洗、消毒，之后在無菌區進行滅菌后才可以穿著應用在生產中。此外工藝布局中托盤流轉也是重要的生產工序。生產時需要將藥物生產材料、輔料放置在托盤上，每個環節操作后送到其它的操作設備上進行生產操作，處于無菌區域的生產設備全部要使用凍干使用的專用托盤，無菌區之后根據設備運轉的機組確定使用的托盤類型，如果車間使用的是洗烘瓶聯動機組，無菌區不能出現排瓶用托盤。使用完畢后，在無菌區域對所有托盤進行清潔和消毒，保證所有托盤的干凈整潔；如果洗瓶使用設備為單獨設備，生產使用的托盤可以再次利用，工作人員要及時將其運送到無菌區進行利用[4]。

2.3 設備使用

國家頒布的GMP可以有效規范藥品生產時的環境質量，保證流入市場的所有藥物均有著良好的藥用價值和效果，因此制藥廠要積極學習規范中對于不同空氣潔凈度下操作行為的規定，并進行掌握，以便在相應的區域做好無菌化的操作。藥品生產中的設備與藥物會直接接觸，如果設備上留有較多的菌落，會造成藥品的全部污染，因此無菌區的藥品制備設備的無菌化使用也需要制藥廠進行重點關注，使用前后應用有效手段進行充分的清洗，杜絕清洗后發生設備的二次感染。凍干粉針生產時使用的膠塞、瓶在送至無菌區使用之前，要提前做好滅菌處理工作，待到符合無菌生產要求后，即可進行藥物的灌裝、壓塞等的設備生產操作。由于制藥時的精洗工序操作時空氣潔凈度為D級，空氣中每立方米允許懸浮的粒子數量、浮游菌、沉降菌、設備和手套可以接觸到的表面微生物較多，如果將瓶、膠塞的處理工序放置在該等級環境中進行，將有著極高的風險發生設備的二次污染問題，之后在應用中導致藥物的生產感染問題。因此需要對使用的膠塞清洗滅菌設備、洗烘瓶聯動設備進行設備的滅菌清洗操作，最大化的減少二次污染問題的發生率。但是這兩項設備結構復雜、構造精密，對于員工的操作要求較高，且維修養護價格昂貴，部分制藥廠全部采買的經濟負擔較大，導致在目前的制藥生產中未全面普及。但是企業為了保證藥品的生產質量和使用安全，可以采購其中的一項設備，對車間生產的滅菌清洗工作進行工作效率和質量的提高。此外在這兩種設備使用時，可以在無菌車間設置一個運輸小車（參見圖2），并且要使用空氣潔凈技術對小車進行表面微生物、細菌凈化處理，具備A級層流裝置，減少與其他設備接觸時發生的污染問題。還要對兩種設備入口位置進行空氣潔凈處理，使得膠塞、瓶清潔處理、運送到無菌區時有著A級層流的良好保護，有效杜絕設備二次污染對藥品生產質量造成的諸多影響。對運輸膠塞、瓶的小車進行設計時，為了避免供電線路攜帶病菌對設備造成污染風險，可以在小車上設置風機、電瓶，進行直流電的運行供電[5]。

3 結語

凍干粉針制劑廠在進行制劑生產時，考慮其工藝特點為非最終滅菌工藝，因此在最初進行工藝路線設計時應當充分考慮到無菌生產工藝操作的流程順序、各工序潔凈度等級要求、人員及物料進入操作區域路線等問題，充分評估其路線的合理性、經濟性，為后期生產提供切實有效的工藝環境。另需重視藥物本身對于無菌性生產操作環境的要求，科學合理的劃分制劑無菌生產車間區域，減少外界環境、人為等因素導致的制劑污染問題。

參考文獻

[1]祝明羽.無菌凍干粉針劑制造核心區域的工程系統集成[J].黑龍江科技信息，2014，（16）：14-14.

[2]蔡澤宇.基于風險的凍干粉針無菌轉運工藝設計及驗證[D].北京大學，2012.

[3]謝佳.探討基于2010版GMP非最終滅菌無菌制劑車間的工藝設計[J].大科技，2014，（21）：313-313，314.

[4]李杏花，陳金輝，王潤等.非最終滅菌無菌制劑車間工藝設計心得[J].廣東化工，2013，40（13）：211-212，227.

[5]張林忠.軋蓋工藝選擇對多品種重組蛋白質藥物無菌車間布局的影響[D].北京大學，2013.