達格列凈對糖尿病患者血糖和β細胞功能的影響

韋佳琛，李 嫚，張渭濤，何 旺，郝 姝

β細胞衰竭是2型糖尿病(T2DM)的主要病因，也是高血糖發生和發展的主要因素。血糖濃度的慢性升高導致胰島素的分泌，加重β細胞衰竭，稱之葡萄糖毒性。有研究表明，糖耐量正常者，24 h內血糖濃度稍微升高即可導致β細胞功能降低24%[1]。傳統藥物，無論胰島素促泌劑還是增敏劑，其降糖療效均依賴于胰島β細胞功能。因此，隨著β細胞功能逐漸惡化，選擇不依賴于β細胞功能的降糖藥物將會越來越難。達格列凈是鈉-葡萄糖轉運蛋白（SGLT2）抑制劑，以非胰島素依賴方式抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，從而降低血糖。本研究探討達格列凈對2型糖尿病患者血糖濃度和β細胞功能的影響，擬為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 納入2017年1～6月西安市第一醫院收治的2型糖尿病患者160例，其中男性108例，女性 52 例；年齡 30～70（46.0±7.3）歲。 按患者入選順序編號，采用奇偶數法分為觀察組與對照組，各80例。本研究得到醫院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署了知情同意書。

1.2 入選標準 （1）納入標準：①年齡30～70歲；②符合2型糖尿病診斷標準[2]；③入組前，服用≥1500 mg/d二甲雙胍至少8 w。（2）排除標準：①收縮壓≥180 mmHg，舒張壓≥110 mmHg；②合并急性或慢性糖尿病并發癥者；③肝腎功能異常者；④老年癡呆癥、帕金森病等慢性病者。

1.3 治療方法 本研究為單中心、隨機單盲、安慰劑平行對照試驗設計，研究人員、發藥人員及統計人員各自獨立。所有患者均按入組前的劑量繼續使用二甲雙胍，觀察組給予達格列凈片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP生產，注冊證號H20170119)10 mg，1次/d；對照組給予安慰劑，1次/d，安慰劑由西安市第一醫院藥劑科制作，其外觀顏色、形狀、尺寸、質地和味道均與達格列凈片近似。兩組療程均為2 w。

1.4 觀察指標 （1）血糖:在治療前后，抽取患者空腹靜脈血3～5 ml，葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPPG)，免疫凝集法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。（2）胰島β細胞功能：化學發光法檢測患者空腹血C肽及胰島素(FINS)水平，并根據穩態模型(HOMA)計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和HOMA-β。HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；HOMA-β=FINS×20/(FPG-3.5)[3]。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0軟件分析，計量資料以±s表示，行配對t檢驗；計數資料以例或百分率表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、體質指數、血壓、生化指標等比較無統計學差異(P＞0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組一般資料比較(n=80）

2.2 兩組血糖控制情況比較 治療前，兩組FPG、PPPG、HbA1c均無統計學差異(P＞0.05)；治療后，兩組FPG、PPPG、HbA1c均顯著下降，且觀察組顯著低于對照組(P＜0.05)；此外，兩組患者治療后體質量均不同程度下降，觀察組患者體質量顯著低于對照組(P＜0.05，表 2)。

表2 兩組治療前后血糖比較（n=80）

2.3 兩組治療前后空腹C肽、HOMA-IR和HOMA-β比較 治療前，兩組空腹C肽、HOMA-IR和HOMA-IR均無統計學差異(P＞0.05)；治療后，觀察組空腹C-肽、HOMA-β顯著上升，HOMA-IR顯著下降(P＜0.05)，而對照組治療后無顯著變化(P＞0.05)，見表3。

3 討論

目前臨床用于治療糖尿病的藥物有雙胍類、磺脲類、α糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶(DDP4)抑制劑、噻唑烷二酮類等[4]，雖然種類較多，但僅有不到50%的T2DM患者能獲得有效的血糖控制，且部分藥物還伴隨低血糖、心衰、胃腸道反應等不良反應。達格列凈為SGLT2抑制劑，其降糖機制為通過抑制腎小管細胞上的SGLT2，使多余的葡萄糖經尿道排除體外，從而有助于血糖控制。

表3 兩組治療前后空腹C -肽、HOMA-IR和HOMA-β比較（n=80）

本研究發現，治療后觀察組FPG、PPPG、HbA1c及較治療前下降，且均顯著低于對照組(P＜0.05)，這與Jabbour等[5]的研究結果一致，表明加用達格列凈有利于降低患者葡萄糖水平，控制病情。此外，有研究表明，達格列凈可通過促進腸降血糖素分泌、葡糖激酶合成等多種途徑保護胰島β細胞功能[6]。本研究結果證實，達格列凈能改善胰島β細胞的功能，表現為治療后觀察組空腹C-肽、HOMA-β顯著上升，HOMA-IR顯著下降(P＜0.05)，而對照組治療后無顯著變化(P＞0.05)。

需要注意的是，達格列凈可導致血肌酐升高，腎小球濾過率(eGFR)降低，老年患者和腎功能不全患者更容易受到影響。腎功能障礙是糖尿病常見的并發癥，研究表明，約有35%的2型糖尿病患者患有腎功能損害。因此，在應用達格列凈等SGLT2抑制劑時，應密切監控患者腎功能變化，當治療過程中患者 eGFR＜60 ml/(min·1.73m2)時，應立即停藥。在本研究過程中，治療期間觀察組未見eGFR有顯著變化。

綜上所述，本研究證實了達格列凈能顯著控制2型糖尿病患者血糖，改善胰島β細胞功能，值得臨床推廣應用。