深部腦刺激治療難治性強迫癥的臨床應用進展

周作杰 黃英民 牟艷卉

【摘要】近幾年來，因腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）技術日益成熟，并將其逐步應用于運動障礙疾病治療中，且日益較多的醫院嘗試采用DBS治療強迫癥，而DBS治療強迫癥的最大挑戰在于選擇治療靶點，現選擇靶點主要依據于以往毀損術的基礎和經驗，集中于內囊前肢-伏膈核范圍內，包含腹側紋狀體、腹側內囊、伏膈核、內囊前肢，臨床治療帕金森合并強迫癥的新靶點為丘腦底核（STN）。靶點不同，其有效率也有所差異，差異范圍在25-80%左右，但各靶點所具備的優勢不明顯，安全性上也無顯著差異。而在設置刺激參數上，靶點為內囊前肢，則需高電壓刺激，則可確保療效。STN優勢突出，可明顯延長電池壽命。本文綜述深部腦刺激治療難治性強迫癥的臨床應用狀況。

【關鍵詞】深部腦刺激；難治性；靶點；強迫癥

【中圖分類號】R742

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2018）07-290-02

強迫癥（obsessive compulsive disorder，OCD）在臨床精神科中較為常見[1]。臨床治療常規方式為心理行為干預和藥物治療，但目前來看，藥物治療，療效不突出，這就導致少數患者接受正規治療后，僅獲得部分療效或無效。曾認為臨床治療難治性、慢性、嚴重的強迫癥最為有效的方式則為立體定向毀損術，如扣帶毀損術、內囊前肢毀損術等。現世界范圍中，仍有醫學應用立體定向毀損術進行治療，療效大約在30-75%[2]。因醫學界不斷深入研討立體定向毀損術治療安全性，以及長期隨訪其資料療效后，逐步暴露出立體定向毀損術的副作用和局限性，如永久性破壞腦組織、損傷執行功能和注意功能等。20世紀90年代后，因深部腦刺激技術（deep brain stimulation，DBS）[3]逐步在運動障礙疾病中取得應用，如肌張力障礙、帕金森病等，所存在的慢性可逆的刺激治療強迫癥的療效療效，與立體毀損術所取得的療效一致，甚至超越。現臨床用DBS治療精神疾病，包含抑郁癥、強迫癥、抽動穢語綜合征，此三類疾病以往接受立體毀損手術治療，均有失敗經歷。

1DBS治療難治性OCD靶點

現采用DBS治療難治性OCD的最大挑戰則為選擇DBS靶點[4]。因現暫未成功進行任何精神病動物模型，所以，DBS治療強迫癥在選擇靶點上主要依據以往立體定向毀損術經驗，如治療靶點為內囊前肢-伏膈核范圍。此外，影像學診治相應疾病時，也發現了新靶點，如STN，在此后診治或醫學研討中，STN可能占據較大成分。

11伏膈核區域及內囊前伏為治療靶點用DBS治療難治性強迫癥的相應研究中，在選擇靶點時多集中于伏膈核及內囊前肢區域，包含腹側紋狀體、腹側內囊、伏膈核、內囊前肢，內囊腹側末端則為伏膈核。內囊腹部則為腹側內囊（VC），紋狀體腹側則為腹側紋狀體（VS），且包含伏膈核范圍，部分學者稱伏膈核則為VS。研究證實[5]，此范圍可能為臨床采用DBS治療精神疾病的主要靶點，如抑郁癥、抽動癥、強迫癥。

①內囊前肢

Nuttin等學者受體提出靶點為內囊前肢[6]，初步探討DBS治療難治性OCD，且對此做出了長期隨訪。共探討到難治性OCD患者6例，接受DBS治療，電極中央觸點2個在內囊前肢切開術部位。術后數周，甚至數月均調整參數，確保療效最佳。其中1例患者因參數過高，維持使用發生器的時間僅為5個月，隨后將電極拔除，給予內囊前肢切開術治療，有一定療效。共1例無效。另外4例均取得了良好療效，治療前Y-BOCS評分為（325±38）分，治療后，Y-BOCS評分降至（199±79）分。研究表明[7]，DBS治療難治性OCD，若需確保療效最佳，則需較高電壓，多個負極觸點刺激所取得療效高于單個負極觸點所取得的療效，提示靶點需較大范圍的刺激。設置DBS電壓為4V-105V，頻率100Hz，且脈寬為210us-450us。此外，還發現，患者需每間隔10個月左右更換1次發生器。

②伏膈核為中心

考慮到前額葉皮質、丘腦背內側核團、基底節、杏仁核復合體與焦慮疾病發病有密切的生理病理關系，伏膈核則處于以上結構中心部位，殼區采取了運動區和邊緣系統的大量纖維，傳出纖維分布于前額葉皮質和邊緣系統。所以，有學者稱難治性強迫癥患者接受DBS治療[8]，植入電極到伏隔核殼區和內囊前肢腹側部。有研究將4例難治性OCD患者納入討論中，均接受DBS治療，其靶點均為伏膈核，其中1例植入兩側電極，雙側得到刺激后，治療無效，刺激右側后，明顯改善癥狀，刺激前肢內囊部位無效，另外3例患者僅將電極植入到右側則可，均痊愈，開始給予刺激后數周內，癥狀開始發生改變，隨訪其2-3年，均未發生明顯不良反應。另外1例患者無效，影像學檢查查找治療失敗原因為靶點偏移造成治療失敗。本次研討中，設置刺激參數為頻率130Hz、脈寬90us，電壓為2V-65V。但此研究中未明確指出評估方法。以往也有研究證實，右側內囊前肢毀損可緩解疾病癥狀。

③以腹側紋狀體、腹側內樣為靶點中心

DBS治療難治性OCD，刺激其內囊前肢，雖疾病癥狀可得到一定改善，但電壓一般在5V，靶點不夠精確，刺激范圍大。研究證實[9]，殼核范圍包含尾狀核頭和伏膈核的腹內區與抑郁癥、OCD疾病生理病理機制存在密切關系。針對以上因素，有學者研討了1例抑郁癥合并OCD患者，把2個觸點放置在伏膈核中，此兩個觸點位于腹內側部。分別刺激以上兩個位置，進而確定長期刺激尾狀核頭部觸點，設置刺激參數為頻率130Hz、脈寬120us，電壓4V。術后隨訪其3個月，患者焦慮、抑郁癥狀均有顯著緩解。

2DBS作用機制

目前，有關DBS作用機制存在4種假說[10-11]：①對誘發壓控通道活性有刺激性作用，進而讓其產生改變，對刺激電極周圍神經元輸出有阻止作用；②通過刺激與激活有突觸聯系軸，進而對神經元輸出產生抑制作用；③神經元被刺激后，因耗竭神經遞質造成神經遞質傳輸異常，削弱突觸神經；④誘發并刺激神經網絡功能紊亂。

突觸抑制和去極化阻塞為醫學界早期解釋立體定向毀損術與DBS治療運動性疾病的兩種相似的假說。記錄刺激過程中核團單細胞狀況，表明此兩種假說具有一定成立性[12]。但去極化阻塞則表明細胞膜去極化具有很高的深度，進而降低信號峰值，直至無法被激發，此狀況可解釋為壓控Na+通路失去原有的活性。但醫學界現已學者對此假說提出了否定說法，實驗表明，開始時期給予脈沖串，信號尖峰幅度無變化，且在衰減前，不會加大放電率。此外，細胞體響應無法完全表示軸突輸出狀況。雖去極化抑制或突出抑制可能在細胞體中發生，但此狀況可能對DBS治療作用機制存在有限。由此來看，解釋毀損術與DBS治療效果的最優假說則為突出抑制。但研究已表明[13]，HFS期間，增加神經遞質釋放量和改變輸出核團放電模式，與激活神經元和靶組織突觸活性具有相似性。雖刺激區域中神經元出現突出抑制，但已無法很好的阻斷各核團間傳遞信號。

3DBS治療安全性

在治療安全性上，因所使用判定標準不同，各研究的副作用發生率也有相應差異，不良反應均有一定類似性，各靶點的差異不大。常見為設備不良反應和手術不良反應，手術不良反應如癲癇發作、感染、出血等，設備不良反應電極斷裂等[14]，此外，還包含治療副作用，如構音障礙、頭痛、抑郁、焦慮、輕躁狂、強迫癥狀加重等。而治療類副作用多出現在耗盡電池或刺激轉變為非刺激時期。DBS治療在選擇靶點上，STN與內囊前肢、伏膈核區比較，前者更為科學[15]。雖未實施長期隨訪，但隨訪3個月后所取得的療效與長時間隨訪所取得的療效基本接近。設置刺激參數上，若靶點選擇為內囊前肢，則需給予高電壓進行刺激，確保療效最佳。STN具有顯著優勢，可明顯延長電池壽命。但此兩者在治療安全性上均無明顯差異。

因各亞型OCD患者神經環路可能存在差異，DBS治療難治性強迫癥OCD，主要作用在額葉-基底節環路部位。所以，研討各癥狀的OCD疾病接受DBS治療的療效，可能為此后醫學界研討難治性OCD疾病治療的重點和熱點。此外，筆者認為，術前后加強影像學檢查，如fMRI、PET等，不僅對靶點修正有利，且可為新靶點提供可能性，進一步探討OCD疾病的生理病理機制。

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