“悲喜柴胡”

董忱 王欣芳

5月29日，國家藥監局發布公告，要求柴胡注射液修訂說明書，在禁忌項下須列出“兒童禁用”， 并增加警示語“本品不良反應包括過敏性休克”。 這意味著這款老牌“退燒針”或將告別兒科藥品市場。

柴胡注射液是中國最早誕生的中藥注射劑，已有70多年應用歷史。柴胡注射液在臨床上常作為退熱藥，被用于治療多種發熱癥，如上呼吸道感染、流行性感冒、肺炎等引起的發熱，療效確切；在之前的兒童臨床應用中，主要當作退燒針給孩子退熱。

身后是70年榮光，前方是中藥注射液的產業未知，悲喜之間，“明星藥”柴胡注射液走到了發展的十字路口。

事件：柴胡注射液明確“兒童禁用”

5月29日晚間，國家藥監局發布公告，修訂柴胡注射液說明書，在“禁忌”類目中，明確“兒童禁用”。除增添兒童禁用的禁忌項外，國家藥監局要求柴胡注射液在說明書中增加警示語，增加不良反應和注意事項內容。

在國家藥監局此次發布的公告中，柴胡注射液的“不良反應”一項明確增加8種，包括過敏反應、全身性反應以及皮膚及其附件、呼吸系統、心血管系統、神經精神系統、消化系統、用藥部位等的不良反應。公告還要求在“注意事項”中增加：禁止超功能主治用藥、無發熱者不宜、嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥、不超劑量、不長期連續用藥等多項內容。

記者查閱相關資料發現，醫療資源稀缺的1940年代，第一支“柴胡注射液”誕生在八路軍簡陋的制藥廠里，當時它被命名為“瀑澄利爾”，主治“流感、回歸熱、產褥熱、肺結核發展期發熱”，并能對付“頑固瘧疾”。

1954 年 12 月，該藥經過重新評定，被正式命名“柴胡注射液”，并投入大批生產，輝煌一時。

像所有藥物的研發歷程一樣，隨著臨床廣泛應用，柴胡注射液也出現了部分不良反應病例。

從公開資料查詢得知，從 1988 年至 2005 年，就有 24 篇相關學術論文報道 41 例真實不良反應病例。其中，兒童不良反應病例并不在少數，多半表現為過敏反應、致過敏性休克、致暈厥等。

此外，因輸液、肌注用藥致死的事故也曾有發生。

湖南一名 6 歲的男孩，因上呼吸道感染發熱肌注柴胡注射液，身體廣泛分布彌溫性水腫紅斑且大片表皮壞死，出現大小不等大皰，被診斷為大皰性表皮松解型藥疹，住院治療一周后搶救無效死亡。

廣州一名11歲女童，使用柴胡注射液14 mL靜滴后，面部手足部出現出血點，未作處理，2小時后出現疼痛、煩躁、軟癱等癥狀，被診斷為過敏性休克、急性腎衰，終因搶救無效死亡。

如今，國家藥監局的一紙公告，再次將“柴胡注射液”推上了風口浪尖。隨著朋友圈的轉發擴散，柴胡注射液的禁忌項目引起社會強烈反響，其中尤以兒童的家長為最。

在長清一家兒童醫院的輸液大廳里，記者就“退燒類的藥物您了解多少”的話題隨機采訪多位家長，發現柴胡類藥品出鏡率較高。不少家長表示孩子發燒時曾有服用過柴胡口服液以及柴胡顆粒等藥物，但也有少數家長談到注射過柴胡注射液的經歷。

“我家兒子在二歲時因高燒在社區門診打過柴胡注射液，共注射了兩天。當時沒見有過多反應，但會不會有遺留副作用？”小明媽媽臉上帶著恐慌。

“寶寶五個多月，反復發燒，吃了兩次百服嚀退燒藥，后來又發燒，鄉鎮醫院的醫生開了柴胡注射液，肌肉注射。我當時問過醫生，孩子這么小是否可以肌肉注射柴胡，醫生當時表示沒問題。現在想想很后怕。”洋洋的媽媽一直在詢問后期會不會出現副作用。

調查：濟南柴胡注射液市場幾何？

近幾日，記者走訪了濟南各大醫療機構，千佛山醫院、濟南市兒童醫院和省中醫等正規醫院均表示，未使用柴胡注射液。針對兒童發熱癥狀，開出的處方大多是遵醫囑使用的常用兒童退燒藥。

記者又詢問了歷下區、歷城區等多家社區醫院和醫療診所等，僅有一家位于泉城路附近的社區醫院有這種藥物。據其介紹，柴胡注射液價格低廉，幾無利潤可言。在這家社區醫院出具的柴胡注射液包裝上，記者看到該產品由“河南福森藥業有限公司”生產，在“不良反應和禁忌”說明一欄僅標注“尚未明確”。包裝內共包含10支針劑，目前剩余3支，對于其他7支的去向，工作人員不停地強調：“從來沒有用于兒童注射，即使有家長出于性價比考慮要求使用此藥，我們也會告之不良反應及副作用，不予使用。”

“健康界”APP曾作出若干調查，其調查結果顯示，柴胡注射液在等級醫院用量不大，部分小診所可能還有使用。

而記者在裁判文書網上的搜索欄輸入“柴胡注射液”，共顯示61項與柴胡注射液有關的案例結果。據不完全統計，不論是兒童，還是成人，都有可能出現注射柴胡后過敏的狀況，致殘、甚至死亡。記者梳理后發現，這些案例中，柴胡的注射地大部分為私人診所、村衛生站以及縣、鄉衛生院等地方。

值得注意的是，在本刊記者采訪過程中，山東省中醫院兒科主任醫師張葆青等多位專業人士均表示，對柴胡注射液增加安全風險提示，目的不是將其推到不受歡迎的市場邊緣，而是促進它以及中藥注射液完善工藝和提高品質。

實際上，在記者梳理相關文件發現，在2017年總體注射劑不良反應或事件報告中，化學藥品占84.8%，中藥占13.5%，生物制品占1.7%。也就是說，化學藥品注射劑發生的不良反應或事件報告的絕對數量遠遠高于中藥注射劑，約為其6.3倍。當然，化學注射劑的使用頻次也多得多。柴胡注射液等中藥注射劑問題是否更嚴重，還需考慮平均事故率比等數據，有待進一步論證。

多位醫療人士表示，基于柴胡注射液安全性的討論，醫療機構未來更應做好注射劑臨床使用的安全培訓，并加強不良反應的研究，指導醫護人員和患者合理用藥。

追蹤：藥企的產業切口

根據藥源網的顯示信息表明，擁有國藥準字的柴胡注射液生產廠家共有85家，其中位于山東的生產廠家共有3家，分別是山東岳草堂藥業有限公司（下稱“岳草堂藥業”），魯南貝特制藥有限公司（下稱“魯南貝特”），以及榮昌制藥（淄博）有限公司（下稱“榮昌制藥”）。

岳草堂藥業和榮昌制藥官網的企業產品名錄，均未有柴胡相關產品。記者致電岳草堂藥業，對方女性工作人員表示，公司近幾年均未生產柴胡注射液等產品，2017年底相關批文認證也已過期。這位工作人員表示，目前公司擁有獨家生產的中成藥針劑產品當歸寄生注射液。其官網介紹，當歸寄生注射液為穴位注射，具有舒筋活絡、祛風濕、鎮痛之功效，且標有“全國獨家品種，利潤空間巨大”等字樣。

齊魯制藥有限公司是山東知名藥企，記者電話聯系了其宣傳部王姓負責人，其表示“齊魯制藥生產的是西藥注射液，從來沒有生產過中藥注射液。對醫藥領域出現的比較敏感的公眾事件，我們都持謹慎態度，對外幾乎不發聲，不表態，像這次的柴胡事件我們領導也不會表什么態。”

魯南貝特是魯南制藥集團的下屬單位。記者致電魯南制藥集團，負責宣傳的杜先生表示“貝特制藥主要生產原料藥以及西藥、化學合成藥等，目前沒有生產中藥的資質，我們也沒有柴胡品種。公司旗下中藥廠是魯南厚普，主要產品包括口服液、丸劑、片劑，但一直未生產中藥注射液，主要考慮的是中藥提取的不確定性、不穩定性。”他同時強調，作為藥品生產企業，為患者提供優質合格的藥品是其責任和義務。

記者隨后又撥通了外省幾家柴胡注射液的主要生產藥企。總部位于河北省石家莊的神威藥業集團有限公司在中藥注射液生產方面已經有超過15年經驗，目前是國內較大的中藥注射液生產企業。其工作人員解釋說：“國家食藥監總局曾于今年2月發布指導原則，對中成藥說明書作出規范。柴胡注射液說明書也具有相似的問題，我們接到藥監局通知后會按規定處理，現在我們投入市場的柴胡注射液數量占比非常少，考慮中藥注射液的安全性，我們的產量一直是逐年減少的。”

云南白藥集團股份有限公司辦公室的王先生表示，兒童由于身體柔弱，更易受到不良反應的危害。本著審慎的態度，在該藥的說明書里增加“兒童禁用”，是比較客觀和得體的做法。他表示“已接到藥監局通知，下批出廠的注射液會注明‘兒童禁忌”。

據了解，雖然山東藥企未曾過多涉及注射劑領域，但中藥注射劑發展至今，已經形成巨大的市場。《法治周末》在2017年的一篇報道中曾提到一個數據，即目前銷售規模在800億元左右，140多個品種1000多個批文。

媒體曾針對中藥注射劑采訪過臨床醫生，一些醫生認為：“中藥注射劑不是不能治病，相反，在有些時候，它的療效相當不錯。”但與此同時，中藥注射劑的不良反應率也非常的高。

記者查閱去年全國藥物不良反應報告發現，按照藥品給藥途徑統計，2017年藥品不良反應報告中，靜脈注射給藥占61.0%、其他注射給藥占3.7%、口服給藥占32.0%、其他給藥途徑占3.3%。與2016年相比，靜脈注射給藥途徑占比升高1.3%。

正是由于靜脈注射的風險較大，越來越多醫生傾向于換其他更穩妥的給藥方式。在政策監管和醫生用藥習慣改變雙重因素影響下，近年來我國中藥注射液市場遭遇大幅萎縮，企業自身發展將面臨要不淘汰出局、要不徹底轉型的選擇。“其實并非一棍子打死注射液，但是中藥注射液的原料藥味數越多，制備工藝難度就越大，這將直接影響質量的穩定性和安全性。”業內人士認為。

有關柴胡注射液及中藥注射劑相關內容，我刊將持續關注。