多烯磷脂酰膽堿膠囊聯合還原型谷胱甘肽治療抗結核藥物致肝損傷患者的臨床療效

徐 輝，高志文，劉 健，許 劍，李 嬌

(四川省三臺縣人民醫院感染科，四川 三臺 621100)

結核病患者在抗結核治療過程中可能出現不同程度的藥物不良反應，以抗結核藥物所致肝損傷常見，指在抗結核藥物使用過程中，藥物或其代謝產物所引起的肝細胞毒性損傷過程，危害較大[1]。統計報道顯示，抗結核藥物所致肝損傷發生率在2%～10%，尤其以利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等抗結核藥物所致肝損傷發生率較高[2]。輕癥者?？梢娨贿^性轉氨酶水平上升，重癥者可能引起肝衰竭，增加患者死亡風險，導致部分患者抗結核治療中斷，影響療效[3]。對抗結核藥物所致肝損害常用藥物包括還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等[4，5]，其中還原型谷胱甘肽主要由肝臟合成，可與過氧化物及自由基結合，有其明顯的抗氧化作用，保護細胞含疏基蛋白；而多烯磷脂酰膽堿則可補充高能多烯磷脂酰膽堿，提升酶活力，修復受損肝組織[6]。但對兩者聯用在抗結核藥物所致肝損傷患者中的治療療效尚未明確。為明確多烯磷脂酰膽堿聯合還原型谷胱甘肽治療抗結核藥物所致肝損傷的臨床效果，現對我院收治的86例結核藥物所致肝損傷患者的臨床資料進行回顧性分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年2月至2016年8月我院收治的86例抗結核藥物所致肝損傷患者。納入標準:符合中華醫學會結核病學分會通過的抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷及處理專家建議中相關標準[7]；采用結核病一線標準化化療方案2 HREZ/4 HR治療，既往肝功能正常，在化療過程中出現肝損傷；入院后均接受還原型谷胱甘肽或還原型谷胱甘肽+多烯磷脂酰膽堿膠囊治療；臨床資料完整。排除標準:合并嚴重心腦血管病、肝腎功能器質性障礙、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統疾病者；對研究用藥過敏者；臨床資料不完整者。按治療方式分為A組(n=40)、B組(n=46)。A組男28例，女12例；年齡30～74歲[(58.3±8.4)歲]；結核病病程2～10年[(4.5±1.2)年]；臨床表現:肝區疼痛20例，乏力18例，腹脹32例。B組男30例，女16例；年齡32～76歲[(58.9±8.5)歲]；結核病病程3～11年[(4.7±1.4)年]；臨床表現:肝區疼痛24例，乏力20例，腹脹35例。兩組性別、年齡、結核病病程、臨床表現等資料比較差異無統計學意義(P> 0.05)。

1.2方法兩組均繼續應用抗結核藥物治療，并給予保肝、退黃等對癥處理。A組采用還原型谷胱甘肽(上海復旦復華藥業有限公司生產，國藥準字H20031265)治療，1.2 g還原型谷胱甘肽注射液+100 ml 5%葡萄糖注射液，靜滴，1次/天。B組在A組基礎上加用多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲制藥有限公司生產，國藥準字H20059010)治療，456 mg/次，3次/天，兩組均干預4周。治療期間均未加用其他護肝、降酶及免疫調節藥物干預。

1.3觀察指標①療效比較。參照文獻[8]評定治療效果，均于治療4周后評估。顯效:患者臨床癥狀消失，肝功能指標基本恢復正常，血清丙氨酸轉氨酶(ALT)范圍為5～40 U/L，門冬氨酸轉氨酶(AST)范圍為8～40 U/L，總膽紅素(TBiL)<34.2 μmol/L，直接膽紅素(DBiL)<20.5 μmol/L。顯效:臨床癥狀及體征改善，肝功能指標較治療前改善超過50%；無效:患者臨床癥狀無任何改善或有加重，肝功能指標無變化或惡化?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100.0%。②藥物不良反應監測。治療期間均監測患者肝腎功能，密切監測皮疹、頭暈、失眠、惡心、嘔吐等藥物不良反應發生情況。③肝功能測定。治療前、治療4周均留取患者外周靜脈血，采用免疫比濁法測定血清ALT、AST水平的變化，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司；采用礬酸鹽氧化法測定TBiL及DBiL水平的變化，試劑盒購自北京利德曼公司，均嚴格按照試劑使用說明進行操作。④氧化應激及炎癥指標測定。治療前、治療4周后均留取血清標本，采用黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶(SOD)，用硫代巴比妥酸比色法測定丙二醛(MDA)，采用酶聯免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒購自美國sigma公司，均嚴格按照試劑使用說明進行操作。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0軟件分析數據。計數資料用比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組肝功能指標比較治療前，兩組肝功能指標比較差異無統計學意義(P> 0.05)，治療后，兩組ALT、AST、TBiL、DBiL水平均較治療前降低，B組下降幅度高于A組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標比較

與治療前比較，*P< 0.05

2.2兩組治療效果比較B組治療總有效率高于A組(χ2=5.779，P< 0.05)，見表2。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.3兩組治療不良反應發生率比較兩組治療不良反應發生率比較差異無統計學意義(P> 0.05)，見表3。

表3 兩組治療不良反應發生率比較 [n(%)]

2.4兩組氧化應激及炎癥指標比較治療前，兩組SOD、MDA、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P> 0.05)，治療后，兩組MDA、TNF-α水平降低，SOD水平上升，B組MDA、TNF-α低于A組，SOD水平高于A組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后氧化應激及炎癥指標比較

與治療前比較，*P< 0.05.

3 討論

結核病系由結核分枝桿菌感染所致慢性傳染性疾病，流行病學調查顯示我國有數百萬結核病患者，結核桿菌感染超過3億[9]。抗結核化療是目前治療結核病的主要療法，而標準化一線抗結核病治療藥物大部分均經由肝臟代謝，導致藥物直接進入肝細胞，損傷微粒體、線粒體，造成肝功能受損[10]。此外，藥物中間體產生脂質過氧化反應，損傷細胞膜及相關的蛋白酶，引起肝細胞凋亡，同樣可能造成肝損傷。且隨抗結核藥物應用時間的延長，患者肝損傷程度逐漸增加，進一步加重結核病病情，影響患者生活質量[11]。研究發現，抗結核藥物所致藥物性肝損傷大部分均發生于患者接受抗結核治療3個月內，臨床表現和其他藥物所致肝損傷相似，輕者無癥狀，重癥者可能出現肝功能衰竭，增加死亡風險[12]。且結核病所致肝損傷患者盲目停藥或中斷抗結核藥物治可能增加結核菌耐藥性，影響患者預后[13]。而及時檢出并處理抗結核藥物所致肝損傷是控制患者病情的前提，目前一般應用保肝藥物干預藥物性肝損傷。

還原型谷胱甘肽系由谷氨酸、甘氨酸、胱氨酸共同組成的三肽類型，屬甘油醛酸脫氫酶的輔基，參與三羥酸循環及糖代謝過程，為細胞內重要調節物質，可激活體內疏基酶、輔酶等多種酶代謝，同時參與體內氧化還原過程，使機體免受環氧化物、自由基等有害物質的影響。多烯磷脂酰膽堿則為治療中毒性肝損傷的常用藥物，常用于輔助干預毒物、藥物及化學物質或酒精中毒所致肝損傷[14，15]，口服吸收后可生成高劑量、易吸收高能多烯磷脂酰膽堿，與肝細胞膜、細胞器膜結合，促進受損肝細胞膜修復，提升酶活力，調節肝臟能量平衡，肝臟組織再生，促進肝臟中性脂肪、膽固醇代謝[16]。但對多烯磷脂酰膽堿+還原型谷胱甘肽治療抗結核藥物致肝損傷的效果尚未明確。本研究中，A組單用還原型谷胱甘肽治療，B組在此基礎上加用多烯磷脂酰膽堿治療，結果提示，兩組對抗結核藥物所致肝損傷均有療效，但B組療效優于A組，且B組患者肝功能指標及炎癥指標均明顯下降，氧化應激指標改善情況明顯優于A組，主要與加用多烯磷脂酰膽堿可影響脂質代謝，修復或穩定肝細胞膜，避免肝細胞脂肪變性壞死，保護肝臟組織有關，且多烯磷脂酰膽堿+還原型谷胱甘肽兩者藥物機制不同，可發揮協同作用，加速受損肝細胞修復，改善患者臨床癥狀。

綜上所述，采用多烯磷脂酰膽堿膠囊聯合還原型谷胱甘肽治療抗結核藥物所致肝損傷療效肯定，可明顯改善患者肝功能，減輕氧化應激損傷，降低炎癥反應，且安全性良好。