低分子肝素類藥物的臨床應用

顏明明 劉利月,2 戴婷婷,3 劉曉芹,4 于 楊,4 焦 正*

（1 復旦大學附屬華山醫院藥學部，上海 200040；2 河南省新鄉醫學院第一附屬醫院藥學部，河南 新鄉 453100；3 中南大學湘雅醫院藥學部，湖南 長沙 410008；4 復旦大學藥學院，上海 201210）

1976年，全球第一個低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）——那屈肝素由法國CHOAY研究所研發，并于1986年獲準用于臨床。低分子肝素是一類以普通肝素為起始原料，經過物理或化學裂解而得到的較低分子量的低聚混合物[1-7]。與普通肝素相比，LMWH具半衰期較長、生物利用度高、使用方便、無需頻繁監測凝血指標、較少引起肝素誘導的血小板減少癥等優點，已部分取代普通肝素，廣泛用于各種動、靜脈血栓栓塞性疾病的防治[1]。本文針對低分子肝素的臨床藥理學及臨床應用進行綜述。

1 低分子肝素的化學結構

肝素是分子量各異的一簇酸性粘多糖混合物，結構中含由六糖或八糖單元重復排列形成的線性鏈狀分子，分子量在5～30 kD，平均為12～15 kD[8-10]。采用分餾或解聚的方法將肝素降解或分級，從而得到的具有較低分子量的肝素組分或片段即為低分子肝素。低分子肝素由D-葡糖胺與葡糖醛酸或艾杜糖醛酸交替殘基糖鏈組成，其分子量為3～8 kD，平均約5 kD。歐洲藥典規定LMWH中至少有60%的分子量需低于8 kD[2]，見表1。

2 低分子肝素的作用機制

2.1 抗凝血作用：LM WH與普通肝素均屬于間接性凝血酶抑制劑，均含有戊糖結構。該結構可與抗凝血酶結合，通過增強抗凝血酶與Ⅱa和Ⅹa因子結合能力發揮抗凝作用，見圖1。相較于普通肝素，LM WH分子鏈的長度較短，大部分分子的長度＜ 18個單糖的長度，與Ⅱa因子的作用弱，抗Ⅹa因子的作用遠高于抗Ⅱa作用。普通肝素的抗Ⅹa與抗Ⅱa的比值約為1，而 LMWH 抗Ⅹa與Ⅱa的比值介為2～4。常見LWMH抗Ⅹa與Ⅱa活性差異比較見表2[3]。

2.2 抗炎作用：有研究表明，肝素樣化合物可阻斷白細胞黏附和遷移，干擾嗜中性粒細胞的募集，并阻止化學介質在炎癥過程中的釋放。LMWH的抗炎作用可能與其對TNF-α的抑制有關，此外LMWH對實驗小鼠體內IL-6、IL-1β、IL-10等的表達也有一定的抑制作用[4]。

3 低分子肝素的臨床藥理

因分子量大小不同，不同低分子肝素在人體內的藥動學特點不同。皮下注射低分子肝素可迅速并完全吸收。低分子肝素的藥動學參數主要通過測定血漿抗因子Ⅹa活性來確定，在老年患者中消除半衰期略延長[5]。如那屈肝素鈣皮下注射約3 h后達血藥峰濃度，持續時間為24 h，生物利用度近100%，體內主要分布于腎、肝和脾，分布容積為6～7 L/kg。成年人的半衰期平均為3.5 h（3～6 h），老年人為6～7 h，腎功能不全患者可延長1.7倍。不同LMWH的臨床藥動學特點見表2。

圖1 低分子肝素藥理作用機制圖

4 低分子肝素類藥物的臨床應用

低分子肝素臨床應用廣泛，常用于急性冠狀動脈綜合征、急性缺血性腦卒中、靜脈血栓栓塞、腎功能不全患者的透析治療、腫瘤患者VTE的預防等。不同治療領域，相關指南對于低分子肝素的推薦意見及循證依據的等級各不相同[6]。此外，LMWH在肝腎功能不全的患者、老年人、兒童及孕婦的應用有其相關的特點。

4.1 急性冠狀動脈綜合征

4.1.1 ST段抬高型心肌梗死：2016年，澳大利亞國家心臟基金會（National Heart Foundation of Australia，NHFA）聯合澳大利亞和新西蘭心臟學會（Cardiac Society of Australia and New Zealand，CSANZ）共同發布了急性冠狀動脈綜合征的管理指南2016版，針對急性冠狀動脈綜合征的抗凝治療，指南推薦依諾肝素或普通肝素用于ACS中度至高危缺血風險患者 （Ⅰ，A）[7]。

2016年，由中國醫師協會急診醫師分會、中華醫學會心血管病學分會和中華醫學會檢驗醫學分會共同制定了《急性冠狀動脈綜合征急診快速診療指南》，該指南對于ACS 患者抗凝治療，推薦靜脈推注普通肝素或皮下注射低分子肝素（Ⅰ，B），但并未指出具體是何種低分子肝素[8]。

4.1.2 非 ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征：2015年ESC制定了NSTACS管理指南。該指南指出：如果磺達肝癸鈉的效果不佳，建議換成低分子肝素（1 mg/kg，bid）或普通肝素（Ⅰ，B）。對于預行 PCI 手術且術前皮下已注射低分子肝素的患者，可以考慮繼續使用低分子肝素（Ⅱa，B）。不建議切換普通肝素和低分子肝素（Ⅲ，B）。該指南在NSTACS合并慢性腎臟疾病患者治療的若干建議中指出，建議根據腎功能不全的程度，將胃腸外抗凝藥物更換為普通肝素或者調整磺達肝癸鈉、低分子肝素、比伐盧定和小分子GPⅡb/Ⅲa抑制劑的劑量（Ⅰ，C）。對于非 ST 段抬高型 ACS 患者血小板減少的管理，該指南推薦治療過程中血小板降至＜100000/UL（或相比于基線降低超過50%），推薦立即停用GPⅡb/Ⅲa抑制劑和（或）肝素（普通肝素、低分子肝素或其他肝素產物）（Ⅰ，C）[9]。

表1 常用LMWH的化學結構特征

表2 常用LWMH的藥動學和藥效學特征

4.2 缺血性腦卒中：2015年美國神經重癥監護學會（neurocritical care society，NCS）發布了大面積腦梗死的管理指南，推薦對于血流動力學穩定且無證據增加顱內壓的大面積腦梗死患者，宜盡早預防深靜脈血栓形成（Deep Vein Thrombosis DVT ）（Ⅰ，C），推薦所有入住ICU并在入住期間進行固定的大面積腦梗死患者進行DVT預防（Ⅰ，C）。對于這部分進行DVT預防的患者，指南推薦適用LMWH，優于普通肝素（Ⅰ，B）[10]。

2014年中華醫學會神經病學分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中指出，對于發生DVT及肺栓塞高風險且無禁忌的急性缺血性腦卒中患者，可給予低分子肝素或普通肝素，有抗凝禁忌者給予阿司匹林治療 （Ⅰ，A）。對于無抗凝和溶栓禁忌的DVT或肺栓塞患者，首先建議肝素抗凝治療，癥狀無緩解的近端DVT或肺栓塞患者可給予溶栓治療（Ⅳ，D）。

4.3 靜脈血栓栓塞癥：2014年歐洲心臟病學會（ESC）發布了第3版急性肺栓塞（APE）診斷和治療指南，對急性期胃腸外抗凝藥物，新指南新增了達肝素和那屈肝素。中國急性肺栓塞診斷與治療指南（2015）推薦對于高或中等臨床可能性PE患者，在等待診斷結果的同時應給予腸外抗凝劑。

《2016年中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》及《2016年中國普通外科圍手術期血栓預防與管理指南》建議術后患者早期下床活動，對低危及以上風險的普通外科患者進行VTE預防，動態評估患者的VTE風險及出血風險，選擇一種機械和（或）一種藥物預防措施，并及時調整預防策略。

不同LMWH用于普通外科VTE預防的劑量有所不同，建議參照藥品說明書給藥。另外，考慮到出血風險，建議普外科手術前12 h使用LMWH，術后12 h可皮下注射預防劑量的LMWH；接受腹部或盆腔大手術的癌癥患者，基于手術的高風險，血栓預防干預時間延長至術后4周；而對于全髖、膝關節置換術（THA/TKA）及髖部骨折手術（HFS）術后預防DVT藥物預防時間最少10～14 d，THA術后患者建議延長至35 d。

5 總 結

綜上所述，LMWH與普通肝素相比，半衰期長、生物利用度高，在安全性和療效方面可預測性強，在急性冠狀動脈綜合征進行纖溶治療、腫瘤患者VTE的治療等方面更具優勢。近年來，很多學者開始研究低分子肝素的口服制劑，并已研制成腸道促吸收劑以增加低分子肝素的吸收利用，在多項動物試驗中均獲得滿意結果，期待進一步的臨床試驗和應用，改善其用藥的便利性。