肺結(jié)核耐藥情況及影響因素分析

徐莉娟，劉　華

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的呼吸道傳染病，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題和社會問題。我國是全球第2大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，結(jié)核病患者人數(shù)位于世界第2位，僅次于印度。目前我國結(jié)核病發(fā)病特點(diǎn)主要是在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)的中西部地區(qū)結(jié)核病患病率比經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的東部沿海省份高，農(nóng)村人口結(jié)核病患病率高于城市和城鎮(zhèn)[1]。目前我國實施的結(jié)核病防治規(guī)劃取得了積極的效果，但是結(jié)核病患病和死亡人數(shù)在甲、乙類法定報告?zhèn)魅静≈谐掷m(xù)占據(jù)首位，主要和耐藥結(jié)核有關(guān)。產(chǎn)生耐藥結(jié)核的原因一方面是結(jié)核患者不能堅持完成規(guī)定療程或不按照規(guī)定的治療方案治療引起的病源性耐藥；另一方面是由于醫(yī)生的全程治療方案或處方有誤，或者因為缺乏可靠的藥物供應(yīng)導(dǎo)致的醫(yī)源性耐藥[2]。本研究觀察了肺結(jié)核耐藥情況及影響因素，以期為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1　對象與方法

1.1 對象 選取2017年1月—12月在廣元市第三人民醫(yī)院治療的痰涂片陽性患者320例，其中男性184例，女性136例；年齡為21～81歲，平均為（45.50±17.84）歲；初治涂陽215例，復(fù)治涂陽105例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合WS288-2017《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》；②年齡≥18歲；③痰培養(yǎng)均為陽性，且菌株鑒定為結(jié)核分枝桿菌；④患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有HIV感染者；②有惡性腫瘤，嚴(yán)重肝、腎等臟器功能障礙者。

1.2 實驗方法 對所有患者進(jìn)行痰涂片和痰培養(yǎng)，陽性菌株送往廣元市疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行菌株鑒定與藥物敏感（藥敏）試驗。藥敏檢測按照WHO頒布的《耐藥檢測指南》中的比例法進(jìn)行，選取治療前培養(yǎng)陽性分離的菌株進(jìn)行藥敏試驗。

治療方案按照國家規(guī)劃要求進(jìn)行。初治組：2H3R3E3Z4/4H3R3（或每日療法）；復(fù)治組：2S3H3R3E3Z3/6H3R3E3（或每日療法）。治療時間均為6個月。

1.3 問卷調(diào)查 自行設(shè)計一般情況調(diào)查問卷，對所有入選病例進(jìn)行調(diào)查分析。對所有調(diào)查人員進(jìn)行表格培訓(xùn)后作現(xiàn)場調(diào)查，包括年齡、性別、婚姻狀況、文化水平、戶籍所在地、結(jié)核病接觸史、飲酒史、職業(yè)等，并統(tǒng)一記錄。所有問卷完成后由另一名培訓(xùn)人員進(jìn)行復(fù)核并回收。采用《肺結(jié)核病人耐藥監(jiān)測病例調(diào)查卡》調(diào)查耐藥患者耐藥情況，該調(diào)查表由世界宣明會耐藥監(jiān)測與評價項目組設(shè)計。

由于復(fù)治患者樣本量較少，為盡量充分地利用樣本信息，本研究對復(fù)治患者數(shù)據(jù)中的身高、體質(zhì)量、民族、職業(yè)、吸煙、飲酒、治療點(diǎn)距離、服藥監(jiān)督者、癥狀評分、前次治療時間、前次藥物總攝入量等變量進(jìn)行缺失值填補(bǔ)。填補(bǔ)方法采用MICE多重填補(bǔ)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計分析采用SPSS 19.0軟件，計量資料呈正態(tài)分布，采用±s表示，組間比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料比較采用四格表χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1 耐藥情況 320例患者中，共檢測到耐藥患者56例，耐藥率為17.50%。耐藥情況分類：單耐藥患者26例，單耐藥率8.13%；多耐藥患者8例，多耐藥率2.50%；耐多藥患者22例，耐多藥率6.88%。耐藥情況分布見表1。

表1 耐藥情況分布Table 1 Distribution of drug resistance

2.2 耐藥影響因素單因素分析 耐藥與非耐藥患者在性別、年齡、戶籍、糖尿病病史、高血壓病史方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；耐藥患者復(fù)治、非規(guī)律治療比例分別為62.50%和66.07%，明顯高于非耐藥患者（P均＜0.05）。見表2。

表2 耐藥與非耐藥患者單因素分析Table 2 Single factor analysis of drug resistant patients and non-drug resistant patients

2.3 耐藥影響因素的多因素分析 多因素模型的候選變量包括患者性別、年齡、地區(qū)、是否初治、是否規(guī)律治療、慢性病史。將是否耐藥作為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示復(fù)治、非規(guī)律治療是肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的危險因素（OR=3.047和2.812，P均＜0.05）。見表3。

表3 Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis

3　討　論

結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌感染引起的以呼吸道傳播為主的慢性傳染病，是世界上最主要的傳染性死亡疾病之一。中國是全球22個結(jié)核病嚴(yán)重流行的國家之一，近年來我國的肺結(jié)核報告發(fā)病數(shù)始終位于甲、乙類傳染病前列[3-4]。隨著抗結(jié)核藥物相繼問世，結(jié)核病的控制成為可能，但因目前不合理用藥、管理不當(dāng)?shù)惹闆r的存在，有關(guān)結(jié)核分枝桿菌耐藥的報道較為常見[5-6]。復(fù)治肺結(jié)核病例的耐藥問題越來越引起人們的重視，它是影響結(jié)核病流行的重要因素之一，是目前結(jié)核病防治工作中須要解決的重要問題[7-8]。結(jié)核分枝桿菌耐藥性直接關(guān)系到治療的成敗，而其影響因素又是多方面和復(fù)雜的，因此，研究復(fù)治肺結(jié)核病例的耐藥現(xiàn)狀對于提高治愈率是十分必要的。

本研究顯示，在320例患者中，共檢測到耐藥患者56例，耐藥率為17.50%；耐藥情況分類：單耐藥患者26例，單耐藥率8.13%；多耐藥患者8例，多耐藥率2.50%；耐多藥患者22例，耐多藥率6.88%，說明肺結(jié)核耐藥情況在臨床較為嚴(yán)重，其中以單耐藥和耐多藥患者較為普遍，值得臨床重視。通過對耐藥與非耐藥患者單因素分析發(fā)現(xiàn)，耐藥患者復(fù)治、非規(guī)律治療比例分別為62.50%和66.07%，明顯高于非耐藥患者，說明復(fù)治、非規(guī)律治療是影響肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的重要因素。多因素分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)治、非規(guī)律治療是肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的危險因素，值得臨床重視。耐藥結(jié)核病的發(fā)生是由于部分患者對疾病認(rèn)知水平較低，容易出現(xiàn)自行停藥或者不規(guī)律服藥現(xiàn)象，還有部分患者可能由于經(jīng)濟(jì)原因被迫間斷治療甚至中斷治療引起的[9-10]。另有研究顯示醫(yī)患交流不充分會影響結(jié)核的治療效果，因此醫(yī)務(wù)人員須要提高與患者的溝通技巧，使每一位患者以積極的心態(tài)治療疾病；此外，對初治結(jié)核患者治療失敗或復(fù)發(fā)病例仍然應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物治療，未能深入研究失敗及復(fù)發(fā)的原因，不能根據(jù)藥敏試驗及時調(diào)整個體化化療方案會延誤結(jié)核病病情，造成了結(jié)核菌的傳播，也造成了耐藥菌株的形成及保留[11-12]。

研究發(fā)現(xiàn)不規(guī)則用藥是結(jié)核病患者進(jìn)行復(fù)治的重要原因之一。不規(guī)則用藥會導(dǎo)致患者治療期延長、藥物攝入量偏低。根據(jù)藥物外排泵機(jī)制原理，機(jī)體在藥物濃度達(dá)到最優(yōu)濃度之前，外排泵通過排出吸收的藥物來維持次優(yōu)的藥物濃度，這被認(rèn)為是結(jié)核病耐藥的一個重要原因。有研究者發(fā)現(xiàn)，在最小抑菌濃度的50%或更低濃度下，INH的濃度越高，外排泵基因的表達(dá)越高，從而導(dǎo)致結(jié)核菌體內(nèi)的藥物外排進(jìn)入血液，引起結(jié)核菌體內(nèi)的抗菌藥物濃度不足，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的發(fā)生[13-15]。

本研究優(yōu)勢在于臨床病例較豐富，具備肺結(jié)核耐藥患者的病例資料，且實驗室技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化，室內(nèi)外的質(zhì)控系統(tǒng)的建立較健全，為臨床治療肺結(jié)核患者避免發(fā)生耐藥提供了指導(dǎo)性依據(jù)。本研究中部分患者信息是通過患者自我報告獲得的，可能會存在回憶偏倚的影響，同時本研究中復(fù)治病例較少，可能影響檢驗效能；由于無法獲取患者詳細(xì)的服藥情況，因此難以評價患者治療依從性對于本研究結(jié)果的影響。部分疾病如糖尿病、乙型肝炎等可能會影響抗結(jié)核治療不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中缺少這類疾病史信息，在未來的課題中應(yīng)該注意相關(guān)疾病史信息的收集，同時本研究中患者接受的是復(fù)合藥物治療，因此難以判斷單個藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)系。本研究納入病例數(shù)根據(jù)項目地區(qū)耐藥監(jiān)測要求，排除了不合格病例，同時計算研究樣本并進(jìn)行了樣本排除，實際調(diào)查和監(jiān)測沒有達(dá)到計算量樣本，而且沒有進(jìn)行連續(xù)的耐藥性縱向趨勢監(jiān)測數(shù)據(jù)，因此還有待于進(jìn)一步深入論證。綜上所述，肺結(jié)核患者耐藥情況較嚴(yán)重，復(fù)治以及不規(guī)律治療是肺結(jié)核產(chǎn)生耐藥的危險因素，故在結(jié)核病防控中應(yīng)積極提高初治治愈率，加強(qiáng)患者健康教育，提高治療依從性。