牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液治療帶狀皰疹后遺神經痛的可行性觀察及對腦源性神經營養因子、β-內啡肽表達的影響

劉啟方，劉元林，楊潤平，李曉鵬

帶狀皰疹后遺神經痛（postherpetic neuralgia,PHN）為帶狀皰疹患者的皮疹愈合后持續1 個月及以上的疼痛，臨床表現為劇烈疼痛，且該病持續時間可長達數年，嚴重影響患者的生活質量[1-2]。PHN發病機制復雜，與患者的免疫水平、發病年齡、帶狀皰疹原發疾病等有關，伴有神經性疼痛且疼痛部位不固定，治療方法主要采用止痛、營養神經及物理治療等[3-4]。牛痘疫苗致炎兔皮提取物具有鎮痛、改善末梢微循環等作用，適應癥為癥狀性神經痛[5]。本研究旨在探討牛痘疫苗致炎兔皮提取物在治療 PHN中的可行性及對腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）、β-內啡肽表達的影響。

1　資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2017年9月海軍總醫院收治的78例PHN患者為研究對象。納入標準：均符合2016年《帶狀皰疹后神經痛診療中國專家共識》診斷標準[6]，即皮疹愈合后持續1 個月及以上的疼痛，且疼痛程度評分＞5分。排除標準：①精神心理疾患或不能配合治療患者；②合并有其他疼痛癥狀患者；③近期接受其他治療患者；④合并全身系統疾病患者；⑤認知障礙患者；⑥藥物過敏患者及妊娠期和哺乳期的婦女。按照隨機數字表法分為研究組和對照組，見表1。2組一般資料比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。

表1 一般資料比較Table 1 Comparison of general data

1.2 治療方法 對照組給予常規治療，即加巴噴丁膠囊0.1 g和甲鈷胺片0.5 g，均3次/d，口服。研究組在常規治療基礎上給予牛痘疫苗致炎兔皮提取物（恩再適）（威世藥業有限公司 規格3 ml）治療，3 ml恩再適注射液加入到100 ml 5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，1次/ d。2組患者分別治療3周后觀察臨床療效。

1.3 觀察指標及方法 治療3周后觀察臨床療效，疼痛消失、功能恢復為痊愈；疼痛減輕、疼痛程度降低80%以上、功能恢復為顯效；偶有疼痛，疼痛程度降低20%～80%，功能改善為有效；疼痛及功能無改善為無效。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/患者例數×100%。采用視覺模擬評分法（visual analogue scale, VAS）評價疼痛程度，評分越高疼痛越劇烈。觀察并記錄患者的疼痛面積。采用匹茲堡睡眠質量指數表（pittsburgh sleep quality index, PSQI）評估睡眠質量。取靜脈血0.5 ml，3000 r/min離心10 min，取上清，采用ELISA法檢測患者血清BDNF和β-內啡肽水平，試劑盒購于美國貝克曼公司，嚴格按照說明書操作。同時觀察2組患者的藥物不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0進行數據分析，計數用四格表χ2檢驗；計量資料呈近似正態分布，以±s表示，采用成組t檢驗（組間方差齊），P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1 臨床療效比較 治療3周后，研究組的總有效率為92.31%，高于對照組的71.79%（χ2=8.000，P=0.005）。見表2。

表2 臨床療效比較[例（%）]Table 2 Comparison of clinical curative effect[cases(%)]

2.2 疼痛VAS評分、疼痛面積和睡眠質量PSQI評分比較 比較對照組和研究組治療前后的疼痛VAS評分、疼痛面積和睡眠質量PSQI評分變化值，研究組治療前后變化值均高于對照組，差異具有統計學意義（P均＜0.05），表明研究組治療效果優于對照組。見表3。

表3 疼痛VAS評分、疼痛面積和睡眠質量PSQI評分比較（±s）Table 3 Comparison of VAS pain score, pain area and sleep quality PSQI score(±s)

表3 疼痛VAS評分、疼痛面積和睡眠質量PSQI評分比較（±s）Table 3 Comparison of VAS pain score, pain area and sleep quality PSQI score(±s)

組別 n VAS評分(分) 疼痛面積(cm2) PSQI評分(分)治療前 治療后 差值d 治療前 治療后 差值d 治療前 治療后 差值d對照組 39 6.17±1.21 3.78±0.96 2.39±0.26 102.37±10.33 58.16±9.24 44.21±4.45 14.14±3.27 9.06±2.14 5.08±0.82研究組 39 6.09±1.01 1.28±0.57 4.81±0.25 103.05±11.12 22.56±8.49 80.49±5.90 14.28±3.43 5.44±1.69 8.84±0.93 t值 42.125 33.661 18.900 P值 0.000 0.000 0.000

2.3 BDNF和β-內啡肽水平比較 對比2組患者治療前后血清BDNF和β-內啡肽水平變化。研究組與對照組相比在BDNF和β-內啡肽水平前后變化方面差異具有統計學意義（P＜0.05），即研究組對BDNF和β-內啡肽表達的促進能力強于對照組。見表4。

2.4 藥物不良反應比較 研究組發生惡心、嘔吐3例，皮疹2例，頭暈2例，胃部不適1例；對照組發生惡心、嘔吐2例，皮疹1例，頭暈3例，胃部不適1例。研究組藥物不良反應發生率為20.51%與對照組的17.95%比較，差異無統計學意義（χ2=0.083，P=0.774）。

3　討　論

PHN常見于免疫力低下的老年患者或AIDS患者，表現為皮膚敏感性增加，疼痛劇烈，嚴重影響生活質量[7-8]。PHN發病機制尚未完全得到闡明，也無有效的治療方案，目前治療的目的主要是緩解疼痛，改善患者生活質量[9]，主要采用中樞神經鎮痛藥或非甾體抗炎藥，但效果并不理想[10]，且由于該病是頑固性疼痛，需要較長時間的治療，可能具有嚴重的不良反應。如何快速消除PHN患者的神經病理性疼痛成為臨床亟待解決的問題。恩再適是牛痘病毒疫苗在家兔皮膚上接種后產生免疫反應和炎性反應提純出的一種非蛋白生物活性物質，富含多糖，具有較強的神經親和性，動物實驗顯示外周損傷神經周圍多次給予恩再適后，大鼠機械痛閾值上升，可緩解疼痛癥狀[11]。同時研究表明BDNF集中分布于神經系統內，能促進多種神經元再生、修復和保護損傷神經元，參與外周神經元的修復。黃伸等[12]用恩再適治療PHN取得一定療效的同時發現患者血清BDNF表達水平升高；而β-內啡肽是人體內重要的內源性阿片肽神經遞質，具有強效麻醉鎮痛作用，有學者發現肉毒素可通過促進β-內啡肽分泌，有效緩解PHN[13]。因此，探討恩再適治療PHN的可行性以及對血清BDNF、β-內啡肽表達的影響，可為臨床治療提供依據。

表4 BDNF和β- 內啡肽水平比較（±s）Table 4 Comparison of the levels of BDNF and β-endorphin(±s)

表4 BDNF和β- 內啡肽水平比較（±s）Table 4 Comparison of the levels of BDNF and β-endorphin(±s)

組別 n BDNF(μg/L) β-內啡肽(μg/L)治療前 治療后 差值d 治療前 治療后 差值d對照組 39 13.17±3.57 16.75±3.96 3.58±0.41 110.25±14.34 123.47±15.11 13.22±3.24研究組 39 13.11±4.01 18.76±3.57 5.65±0.39 109.02±13.12 125.25±16.08 16.23±4.52 t值 22.914 3.381 P值 0.000 0.001

恩再適具有鎮痛、調節免疫功能、抗變態反應、改善末梢微循環及抗過敏反應等多種藥理作用，可直接作用于中樞神經系統，發揮鎮痛作用，抑制緩激肽釋放，抑制炎癥反應，顯著改善患者的臨床癥狀[14]。本研究發現，研究組的總有效率為92.31%高于對照組的71.79%，研究組的疼痛VAS評分、疼痛面積和睡眠質量PSQI評分均低于對照組，且差異均具有統計學意義。提示恩再適治療PHN具有較好的臨床療效。研究組的BDNF和β-內啡肽水平均高于對照組，顯示恩再適治療PHN可升高患者血清BDNF、β-內啡肽表達水平。提示恩再適治療PHN可能通過增強BDNF和β- 內啡肽的表達水平，達到修復神經并止痛的效果[15]。同時通過可行性研究發現，2組患者的藥物不良反應主要為惡心、嘔吐、皮疹、頭暈和胃部不適，未發現嚴重不良反應，停藥后不良反應消失，研究組藥物不良反應發生率為20.51%，與對照組的17.95%比較，差異無統計學意義，提示恩再適治療PHN具有較好安全性。

綜上所述，恩再適治療PHN具有較好的臨床療效，可減輕患者疼痛程度、縮小疼痛面積和改善睡眠質量，可能與提高血清BDNF和β-內啡肽表達有關，且具有良好的安全性，值得臨床進一步擴大樣本量觀察，為其治療PHN提供可靠理論依據。