替吉奧聯合經肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌療效及安全性的Meta分析

隋　晶，滿沐苒，周旭林，鞏　平，劉清華

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma, PHC）是指發生于肝細胞或肝內膽管細胞的惡性上皮細胞腫瘤，是世界上最常見的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤發病率的第6位[1-2]，目前在我國發病率居第4位、死亡率居第3位[3]，嚴重威脅人們的生命健康。手術治療是早期PHC患者的首選治療手段，但因其早期臨床癥狀不明顯、缺乏理想的早期篩查及診斷的分子標志物，大多數患者初診時已屬于疾病晚期而無法行手術治療[4-5]。經肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是目前公認的PHC患者非外科手術治療的首選治療方法[6]。該方法具有微創、靶向性高的優勢，對腫瘤進展有明顯抑制作用，短期療效確切。然而TACE治療后因腫瘤細胞不完全壞死，從而促進側支循環建立，導致腫瘤容易發生復發和轉移。其主要機制為TACE后缺血可刺激血管內皮生長因子、血清胰島素樣生長因子-2等促血管因子水平的升高致使腫瘤血管生長[8]。故目前多與其他手段聯合治療PHC[7]。替吉奧，又名替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西鉀，近年來應用于PHC的治療，且顯示出了一定的療效。該藥具有抑制腫瘤新生血管形成的作用，因此理論上替吉奧聯合TACE可在治療PHC上起到相互補充的作用，更加有效地抑制腫瘤進展。有研究表明替吉奧聯合TACE具有良好的臨床療效和安全性，然而其療效是否較單獨TACE治療更具優勢，不良反應可否耐受仍存在爭議。目前國內外均未見此方面的臨床文獻Meta分析，故本研究收集近年文獻，對替吉奧聯合TACE治療PHC的研究進行Meta分析，為臨床治療決策提供參考。

1　資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機對公開發表在PubMed、Embase、Cochrane和中國期刊全文數據庫等多個數據庫中有關替吉奧聯合TACE與單獨TACE治療PHC的療效相比較的研究文獻進行檢索，時間從建庫至2018年2月。中文檢索詞為“經動脈化療栓塞術”、“替吉奧”、“原發性肝癌”，英文檢索詞為“transcatheter arterial chemoembolization（TACE）”、“S-1”、“primary hepatic carcinoma”。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：①觀察對象為經病理確診或在肝硬化基礎上有2種影像學方法檢測到血供豐富的結節病灶，同時血清學指標達到臨床診斷標準的PHC患者，均為無法手術切除的18歲以上的PHC患者，其性別、年齡、肝功能和分期可不同，但各組患者基線要求一致；②研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）（隨機分組，設立同期對照）或非隨機對照試驗[如非隨機對照、前瞻性、臨床同期對照研究和回顧性隊列研究（cohort study,CS）]；③納入文獻應涉及替吉奧聯合TACE與TACE單獨治療效果的對比，試驗組為替吉奧聯合TACE治療方案，對照組為單獨TACE治療方案。排除標準：①文獻中研究對象為轉移性肝癌；②除替吉奧聯合TACE及單獨TACE治療方法外，存在其他治療方法，如放療、手術、肝移植等；③會議文章、個案報道、摘要、Meta分析、綜述等。對于來自同一研究的不同結果在不同時間或期刊上發表的多篇文獻，整合在一起分析。

1.3 數據提取與質量評價 相關文獻的檢索、資料的獲取及校對由2名評價員獨立完成。如意見不一致，則與第三方掌握Meta分析的研究者協商解決。嚴格按照規定的納入及排除標準篩選文獻，資料提取內容包括研究的發表信息、研究對象的一般信息、干預措施、有效率、總體生存率及不良反應等。

依照Review Manager 5.3中的Risk of bias table對所納入隨機對照研究的質量進行評價，Newcastle-Ottawa Scale（NOS）質量標準對隊列研究進行評價。NOS評價標準如下，①研究人群選擇：暴露組代表性如何（1分），非暴露組的選擇方法（1分），暴露因素的確定方法（1分），確定研究起始時尚無需觀察的結局指標（1分）。②組間可比性：設計和統計分析時考慮暴露組和未暴露組的可比性（2分）。③結果測量：研究對于結果的評價是否充分（1分），結果發生后隨訪是否足夠長（1分），暴露組和非暴露組的隨訪是否充分（1分）。

1.4 統計學處理 選擇Review Manager 5.3軟件進行統計學處理。Meta分析前，先對各試驗結果進行異質性檢驗，如結果 I2＜50%，P＞ 0.05，則說明各實驗同質性較好，采用固定效應模型（fixed effects model, FEM）進行Meta分析；如I2＞50%，P＜0.05，則提示納入研究的各實驗同質性較差，則采用隨機效應模型（random effects model, REM）進行Meta分析。最終統計指標并繪制森林圖，對圖中優勢比（odds ratio,OR）及其95%CI進行統計描述及探討。利用Stata 軟件中Begg 法和Egger法定量分析發表偏倚，P＜0.05（α= 0.05）提示存在發表偏倚。

2　結　果

2.1 納入文獻基本情況 最終納入9篇比較替吉奧聯合TACE與單獨TACE治療PHC臨床療效及安全性的文獻。包括8篇RCT及1篇CS，其中中文文獻8篇，英文文獻1篇[9-17]。本研究涵蓋了569例PHC患者（接受替吉奧聯合TACE治療的患者288例，接受單獨TACE治療的患者281例）。文獻納入檢索流程見圖1。納入文獻的基本信息見表1。隊列研究的質量評分為8分。

圖1 納入文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature retrieval

各文獻中TACE治療均采用Seldinger法經股動脈穿刺插管至肝固有動脈，化療藥物包括奧沙利鉑、5-Fu、表阿霉素、絲裂霉素、表柔比星、吡柔比星等，多予以聯合用藥，栓塞劑為碘化油乳劑及明膠海綿。替吉奧均為口服，40 mg/m2，2次/d，餐后服用，一般連續服用14 d停藥，也有部分患者持續服藥至下一個TACE治療周期。介入治療間隔多為1.0～1.5個月。聯合治療中既有先行TACE序貫替吉奧口服，也有TACE與替吉奧同時進行的報告。替吉奧和TACE的聯合治療具體執行中依病例不同而各有多次重復。治療的不良反應項目相對較多，比如骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、發熱、乏力及肝功能異常等。納入文獻中無涉及治療費用的文獻。

表1 納入研究文獻的基本信息Table 1 Basic information of included studies

2.2 客觀有效率與疾病控制率 有6篇文獻報道了替吉奧聯合TACE與單獨TACE相比較治療PHC患者的客觀有效率（objective response rate, ORR）與疾病控制率（disease control rate, DCR）的數據。根據異質性檢驗結果（I2ORR=0，χ2ORR=1.100，PORR=0.950；I2DCR=0，χ2DCR=1.820，PDCR=0.870），采用FEM對ORR及DCR的數據進行分析。Meta分析結果顯示，替吉奧聯合TACE治療PHC的ORR與DCR明顯優于單獨應用TACE單獨治療（ORORR=3.36，95%CI：2.16～ 5.21，P＜ 0.00001；ORDCR=5.09，95%CI：2.86～9.06，P＜ 0.00001）。森林圖見圖2。

圖2 替吉奧聯合TACE與單獨TACE比較的ORR及DCR的Meta分析森林圖A.ORR；B.DCRFigure 2 Meta analysis forest plot of ORR and DCR with S-1 plus TACE or TACE alone

2.3 總體生存率 分別有5、5和2篇文獻報道了替吉奧聯合TACE與單獨TACE相比較治療PHC患者的1年、2年及3年總體生存率數據。根據異質性檢驗結果（I21-year=0，χ2=0.280，P1-year=0.990；χ2=1.390，P2-year=0.850；I23-year=0，χ2=0.040，P3-year=0.840），采用FEM分別對患者1年、2年及3年總體生存率數據進行Meta分析。結果顯示，在PHC患者的總體生存率方面，替吉奧聯合TACE治療明顯優于單獨應用TACE治療（OR1-year=3.52，95%CI：2.24～5.53，P ＜ 0.00001；OR2-year= 3.29，95%CI：2.11～5.13，P＜0.00001；OR3-year=3.69，95%CI：1.74～7.83，P＜0.001）。森林圖見圖3。具體預后生存情況見表2。

圖3 替吉奧聯合TACE治療與單獨TACE治療的PHC患者相比較的1年、2年及3年總體生存率的Meta分析森林圖A.1年總體生存率；B.2年總體生存率；C.3年總體生存率Figure 3 Meta analysis forest plot of one-year, two-year and three-year overall survival rates of S-1 plus TACE or TACE alone

2.4 不良反應 8篇文獻均報道了2種方法治療PHC患者的不良反應，主要為骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、發熱、乏力及肝功能異常等。均采用FEM進行分析。其中除惡心、嘔吐外，其余不良反應的差異均無統計學意義（P＞0.05）。這說明替吉奧聯合TACE治療PHC時，在一定程度上增加了患者不良反應的發生率。然而在所納入的文獻當中，均無嚴重的不良反應的報道，給予對癥治療后癥狀控制良好，由此提示替吉奧聯合TACE治療PHC時，患者對其不良反應可以耐受。具體見表3、4。

2.5 發表偏倚分析 使用Begg法和Egger法定量對其進行分析。其中，對于ORR，Begg法的P=1.000，Egger法的P=0.974，均提示不存在發表偏倚。對于DCR，Begg法的P=0.707，Egger法的P=0.541，均提示不存在發表偏倚。

3　討　論

TACE是目前公認的PHC患者非手術治療的首選治療手段，療效確切。其術后腫瘤血管再生引起的復發、轉移，是影響該治療手段效果欠佳的主要原因。如何提高TACE療效是目前PHC患者治療研究的熱點。TACE聯合全身藥物治療是PHC治療的探索方向之一。例如，索拉非尼聯合TACE治療，取得了較為滿意的療效[18-20]。替吉奧作為一種新興的口服抗癌制劑在PHC的治療中也取得了一定療效。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物，包括活性成分替加氟、生物調節劑吉美嘧啶及奧替拉西，3者按1.0∶0.4∶1.0摩爾比制成。在此復方制劑中，替加氟具有抗癌性，吉美嘧啶可增加療效，奧替拉西鉀則降低替加氟毒性反應。替加氟是氟尿嘧啶的衍生物，在體內經肝活化逐漸轉換為氟尿嘧啶而發揮其抗腫瘤活性，能干擾DNA與RNA合成，屬于周期特異性藥物。替加氟的藥物毒性只有氟尿嘧啶的1/4～1/7，化療指數卻為氟尿嘧啶的2倍[23]。所以，替吉奧與5-Fu相比具有抗癌活性高、毒性低、給藥方便等優勢，這為替吉奧應用于PHC的治療提供了新的選擇。有關于PHC的動物實驗表明，替吉奧可以下調肝癌血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子的表達，破壞已形成的腫瘤血管，抑制新生腫瘤血管的形成[21]。另外有學者進行了I/II期臨床研究，結果表明中、晚期PHC患者治療中替吉奧單藥治療療效確切，不良反應可耐受[22]。替吉奧的上述特點，使其可以彌補TACE的缺點，2者聯合治療有望減少PHC患者復發轉移及延長生存期，從理論上為2者聯合治療PHC奠定了基礎。已有部分研究認為替吉奧聯合TACE治療PHC有效且安全，但仍有部分臨床研究結果表明單獨使用TACE與聯合替吉奧治療PHC療效無差異性，本研究對相關臨床研究進行Meta分析，以期對替吉奧聯合TACE治療PHC療效得出較為客觀的評價。

表2 納入研究PHC患者的預后生存情況Table 2 Prognosis of PHC patients in included studies

表3 納入研究PHC患者的不良反應情況（例）Table 3 Adverse reactions of PHC patients in included studies(cases)

表4 Meta分析結果匯總Table 4 Results of Meta analysis

對于PHC患者，替吉奧聯合TACE治療與單獨TACE治療相比，可以提高患者的ORR、DCR、1年、2年及3年的總體生存率，差異均有統計學意義（P＜0.05）。ORR及DCR是評價腫瘤治療短期療效的常用指標，替吉奧聯合TACE治療PHC的ORR、DCR較單獨TACE治療分別提高了17.01%和14.90%。其中，張呈等[10]的研究中ORR提高了30.00%，DCR提高了43.33%。但是，蔣長晨等[17]的研究結果表明，聯合治療組的ORR及DCR與單獨治療組無統計學差異（P＞0.05），但均有提高ORR及DCR的趨勢。具體原因系該研究為CS，故而推斷與無法控制入組患者具體治療過程、依從性較差和納入病例數不足等偏倚因素有關。總體生存率反映了疾病對生命的危害程度，主要用于評價某些病程較長疾病的遠期療效，在腫瘤治療療效評價中的應用尤為廣泛。本研究對納入文獻的1年、2年及3年的總體生存率分別進行了合并分析。結果表明，聯合治療組較單獨治療組1年、2年及3年的總體生存率分別增加了26.67%、25.64%和23.52%。其中，1年總體生存率提高幅度最大，這與ORR及DCR的改善相符合。其中，在覃文辦等[14]的研究中上述3項指標增加分別達32.00%、36.00%和28.00%。所納入文獻當中，報道中位生存期（median survival time, MST）的文獻有1篇，無法進行Meta分析。其結果提示替吉奧聯合TACE治療可以延長PHC患者的MST，聯合治療與單獨TACE治療PHC的MST差異有統計學意義（P＜0.05）。報道中位無進展生存期（median progression free survival, MPFS）的文獻有2篇，無法進行Meta分析。其研究結果表明替吉奧聯合TACE治療可以延長PHC患者的MST，聯合治療與單獨TACE治療PHC的MPFS差異有統計學意義（P＜0.05）。報道中位腫瘤進展時間（time to progression, TTP）的文獻有2篇，無法進行Meta分析。其研究結果表明替吉奧聯合TACE治療可以延長PHC的TTP，聯合治療與單獨TACE治療PHC的TTP差異有統計學意義（P＜0.05）。

聯合治療的主要不良反應為骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、發熱、乏力及肝功能異常等。與單獨治療所報道的上述不良反應相比，除惡心、嘔吐外，其余不良反應的差異均無統計學意義（P＞0.05）。這與替吉奧與TACE的不良反應疊加從而導致相關不良反應發生率有所增加有關。所納入文獻中均沒有報道出現嚴重不良反應的患者，與替吉奧本身總體不良反應較輕有關，給予對癥治療后患者癥狀均得以緩解。提示聯合治療的不良反應是可控的，相對安全的。替吉奧聯合TACE治療PHC優于單獨TACE治療，可以提高臨床療效、改善患者的總體生存率且不良反應可耐受。

本研究尚有若干不足之處。替吉奧為近幾年新興的抗癌藥物，目前主要用于胃癌治療。替吉奧聯合TACE治療PHC的臨床研究數量非常有限，并缺乏循證級別較高的多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照的臨床試驗研究。納入研究的文獻部分質量偏低，僅有部分研究詳細介紹了隨機方法及失訪原因。所納入的研究中不同研究使用的不同TACE選擇方案不完全相同可能也影響了本研究評價的結果可信度。因此，今后須要開展和總結多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照的臨床試驗及長期隨訪，才能得到更準確的結論，從而為替吉奧聯合TACE治療PHC的療效觀察和循證醫學證據的積累提供實踐經驗。