依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺炎患者相關(guān)指標(biāo)的影響

陳良敏　江詠　邢麗娟　褚志華　高瑾

中圖分類號 R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）02-0236-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.22

摘 要 目的：研究依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺炎（RA-IP）患者相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：84例RA-IP患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（42例）和觀察組（42例）。對照組患者給予注射用依那西普25 mg，皮下注射，每周2次；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺片50 mg，口服，每日1次，7 d后增加50 mg，最大劑量不超過 100 mg，連用2周后休息2周再重復(fù)。兩組均治療3個月。觀察兩組患者治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、視覺模擬評分法（VAS）評分、28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、動脈血氧分壓[p（O2）]、肺活量（VC）、臨床評分、影像學(xué)評分、生理評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、VAS評分、DAS28評分和CRP、ESR、RF、TNF-α水平以及臨床評分、影像學(xué)評分、生理評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者p（O2）、VC均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺可顯著改善RA-IP患者的臨床癥狀、體征、生活質(zhì)量及肺功能，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；間質(zhì)性肺炎；依那西普；環(huán)磷酰胺；肺功能；生活質(zhì)量；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the effects of etanercept combined with cyclophosphamide on related indexes of patients with rheumatoid arthritis complicated with interstitial pneumonia （RA-IP）. METHODS： A total of 84 RA-IP patients were randomly divided into control group （42 cases） and observation group （42 cases）. Control group was given Etanercept for injection 25 mg subcutaneously twice a day. Observation group was additionally given Cyclophosphamide tablets 50 mg orally， once a day， increasing by 50 mg every 7 d later， with maximum dose lower than 100 mg， for consecutive 2 weeks， 2 weeks later repeated， on the basis of control group. Both groups were treated for 3 months. The number of joint tenderness and joint swelling， morning stiffness time， VAS score， DAS28 score， CRP， ESR， serum rheumatoid factor （RF）， TNF-α， p（O2）， VC， clinical score， imaging score， physiological score and the occurrence of ADR were observed in 2 groups before and after treatment. RESULTS： After treatment， the number of joint tenderness and joint swelling， morning stiffness time， VAS score， DAS28 score， the levels of CRP， ESR， RF and TNF-α， clinical score， imaging score， physiological score in 2 groups were significantly lower than before treatment； the observation group was significantly lower than control group. p（O2） and VC of 2 groups were significantly higher than before treatment， and the observation group was significantly higher than the control group， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Etanercept combined with cyclophophamide in the treatment of RA-IP can improve clinical symptom， signs， life quality and lung function without increasing the occurrence of ADR.

KEYWORDS Rheumatoid arthritis； Interstitial pneumonia； Etanercept；Cyclophosphamide； Lung function； Life quality； Safety

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis， RA）是一類以慢性、進(jìn)行性侵蝕破壞關(guān)節(jié)為主要特征的自身免疫疾病，該病除累及關(guān)節(jié)外，還會導(dǎo)致50%的患者眼、心、肺、血管等臟器出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。而間質(zhì)性肺病（Interstitial pneumonia，IP）是RA的常見并發(fā)癥[1]，其是由肺部炎癥引起的，以肺實(shí)質(zhì)進(jìn)行性出現(xiàn)纖維化為主要特點(diǎn)的病癥，嚴(yán)重時可致患者呼吸衰竭，甚至直接或間接導(dǎo)致死亡。依那西普是一種融合蛋白類腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑，主要用于治療RA；而環(huán)磷酰胺沖擊療法治療IP的效果也已得到證實(shí)[2]。為此，在本研究中筆者探討了依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺對RA合并IP（RA-IP）患者相關(guān)指標(biāo)的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月-2016年5月在我院腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科就診的84例RA-IP患者，其中男性31例，女性53例；平均年齡（47.23±10.34）歲；平均病程（5.45±4.14）年。將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（42例）和觀察組（42例）。對照組男性16例，女性26例；平均年齡（48.32±11.67）歲；平均病程（5.75±1.12）年。觀察組男性15例，女性27例；平均年齡（46.81±9.24）歲；平均病程（5.63±1.09）年。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)——（1）均符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的關(guān)于RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①關(guān)節(jié)及其周圍晨僵感≥60 min（病程≥6周）；②3個或以上區(qū)域關(guān)節(jié)部位的關(guān)節(jié)炎（病程≥6周）；③腕、掌指或近端指尖關(guān)節(jié)炎中，至少有1個關(guān)節(jié)腫脹（病程≥6周）；④對稱性關(guān)節(jié)炎（病程≥6周）；⑤皮下結(jié)節(jié)；⑥手部X線改變；⑦血清中類風(fēng)濕因子（RF）含量增高。以上標(biāo)準(zhǔn)同時滿足4項即可確診。（2）RA-IP診斷符合歐洲呼吸病學(xué)會（ERS）和美國胸科學(xué)會（ATS）制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①炎性關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)晨僵≥60 min，雷諾現(xiàn)象，不明原因的手指浮腫；②RF≥2倍正常值上限，C反應(yīng)蛋白（CRP）>8.0 mg/L；③高分辨CT可見非特異性間質(zhì)性肺炎、機(jī)化性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎，胸腔多部位受累。（3）年齡18～70歲。（4）RA活動期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他肺部疾病（如結(jié)締性組織繼發(fā)肺病、結(jié)節(jié)病、彌散性支氣管炎）患者。（2）腎功能不全者。（3）癌癥患者。

1.3 治療方法

對照組患者給予注射用依那西普（上海賽金生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20110004，規(guī)格：25 mg）25 mg，皮下注射，每周2次；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺片（通化茂祥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22022673，規(guī)格：50 mg/片）50 mg，口服，每日1次，7 d后增加50 mg，最大劑量不超過 100 mg，連用2周后休息2周再重復(fù)。兩組均治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、視覺模擬評分法（VAS）評分、28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28）、CRP、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、RF、TNF-α、動脈血氧分壓[p（O2）]、肺活量（VC）、臨床評分、影像學(xué)評分、生理評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)：按壓患者的肘、腕、膝、肩、掌、指及指間關(guān)節(jié)等28處關(guān)節(jié)，記錄出現(xiàn)壓痛及腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)目。（2）晨僵時間：關(guān)節(jié)僵硬感從晨起至消退的時間。（3）VAS評分：0～10分，0分為無疼痛，10分為疼痛劇烈。（4）DAS28評分：≤2.6分為緩解期，>2.6～3.2分為輕度活動期，>3.2～5.1分為中度活動期，>5.1分為重度活動期。（5）采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測TNF-α水平；采用速率散射比濁法檢測RF、CRP水平；采用魏氏法檢測ESR水平（試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司）。（6）采用Hitachi 7600-020自動生化分析儀（日本日立公司）檢測p（O2）；采用肺功能儀（德國Jaeger公司）檢測VC。（7）臨床評分：采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHEⅡ）評分，總分為70分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀、體征越嚴(yán)重。（8）影像學(xué)評分：評分范圍0～20分，分?jǐn)?shù)越高表示病情程度越嚴(yán)重。（9）生理評分：評分范圍0～163分，分?jǐn)?shù)越高表示預(yù)后越差。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以x±s表示， 采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間比較

治療前，兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者治療前后VAS評分、DAS28評分比較

治療前，兩組患者VAS評分、DAS28評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者VAS評分、DAS28評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后CRP、ESR、RF、TNF-α水平比較

治療前，兩組患者CRP、ESR、RF、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者CRP、ESR、RF、TNF-α水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者治療前后p（O2）、VC比較

治療前，兩組患者p（O2）、VC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者p（O2）、VC均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表4（1 mmHg=0.133 kPa）。

2.5 兩組患者治療前后臨床評分、影像學(xué)評分、生理評分比較

治療前，兩組患者臨床評分、影像學(xué)評分、生理評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者臨床評分、影像學(xué)評分、生理評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表5。

2.6 不良反應(yīng)

對照組患者出現(xiàn)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限1.5倍3例、腹瀉2例、白細(xì)胞減少2例、上呼吸道感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%；觀察組患者出現(xiàn)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限1.5倍3例、胃腸道反應(yīng)1例、白細(xì)胞減少3例、血小板減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

RA是一種病因不明、慢性持續(xù)反復(fù)發(fā)作的自身免疫疾病，臨床病理表現(xiàn)為慢性滑膜炎侵襲，尤以對稱性小關(guān)節(jié)疼痛為主，最終致大關(guān)節(jié)畸形與全身多系統(tǒng)功能受損；主要以女性多發(fā)，致殘率高，治療較為棘手，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4-5]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RA的發(fā)病與免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素相關(guān)，臨床治療主要以應(yīng)用鎮(zhèn)痛消炎藥、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素類藥物對癥治療為主[6-7]。由于RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，誘因很多，目前尚無明確的治療標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)學(xué)界的研究共識是外來抗原的刺激造成自身抗原功能紊亂，激活了T細(xì)胞，從而參與RA的病變過程。對RA引起的慢性進(jìn)行性的關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞如不采取有效治療則極易致殘，傳統(tǒng)的三線藥物及生物制劑雖可在一定程度上延緩病程，但仍受藥品不良反應(yīng)、過敏、患者耐受能力、臟器衰竭和并發(fā)癥等因素的影響[8-9]。

IP是一種進(jìn)展性肺薄壁組織纖維化的疾病，其發(fā)生與人體免疫功能失常有關(guān)。合并IP是造成RA患者死亡的重要原因[10]。有研究顯示，約有6%～7%的RA-IP患者在患病早期死亡[11]。治療IP的首選藥物是甾體激素類藥物，但有研究發(fā)現(xiàn)甾體激素類藥物在短期內(nèi)療效顯著，但長期用藥可增加肺部感染的風(fēng)險[12]。依那西普通過抑制TNF-α起到控制炎癥、延緩病情進(jìn)展的作用，治療RA療效確切。環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制劑，對于甾體激素類藥物治療IP無效時可使用，該藥聯(lián)合依那西普可發(fā)揮協(xié)同作用。有研究發(fā)現(xiàn)，兩種TNF-α抑制劑聯(lián)用的療效顯著優(yōu)于單一用藥，且安全性較好[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、VAS評分、DAS28評分和CRP、ESR、RF、TNF-α水平以及臨床評分、影像學(xué)評分、生理評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者p（O2）、VC均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺可顯著改善RA-IP患者的臨床癥狀、體征、生活質(zhì)量及肺功能，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，未對長期用藥后的影響進(jìn)行觀察，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 陳艷霞， 蘇研， 房向東，等. 系統(tǒng)評價艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2015，44 （18）： 2572-2574.

[ 2 ] SCHUPP JC， K?HLER T， M?LLER-QUERNHEIM J. Usefulness of cyclophosphamide pulse therapy in interstitial lung diseases[J]. Respiration， 2016， 91（4）： 296- 301.

[ 3 ] 呂芳， 李興福. 2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)解讀[J]. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐， 2010， 9（4）： 307-310.

[ 4 ] 宋寧， 段林.歐洲呼吸病學(xué)會/美國胸科學(xué)會官方研究共識：自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎[J]. 臨床薈萃， 2015， 30（10）：I0001.

[ 5 ] ABDULAZIZ S. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J]. Curr Pulmonol Rep，2015，4（3）：135-141.

[ 6 ] HALLOWELL RW， HORTON MR. Interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis：spontaneous and drug induced[J]. Drugs， 2014， 74（4）： 443-450.

[ 7 ] IQBAL K， KELLY C. Treatment of rheumatoid arthritis- associated interstitial lung disease： a perspective review[J]. Ther Adv Musculoskeletal Dis， 2015， 7（6）： 247- 267.

[ 8 ] KELLY C，SARAVANAN V. Treatment strategies for a rh- eumatoid arthritis patient with interstitial lung disease[J]. Expert Opin Pharmacother， 2008， 9（18）： 3221-3230.

[ 9 ] KOBAYASHI A， OKAMOTO H. Treatment of interstitial lung diseases associated with connective tissue diseases[J]. Expert Rev Clin Pharmacol， 2012， 5（2）： 219-227.

[10] OLSON AL，SWIGRIS JJ， SPRUNGER DB， et al. Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease-associated mortality[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2011， 183（3）： 372- 378.

[11] SOLOMON JJ， FISCHER A. Rheumatoid arthritis interstitial lung disease： time to take notice[J]. Respirology， 2014， 19（4）： 463-464.

[12] 劉艷，石曉卉.外科重癥監(jiān)護(hù)患者肺部感染的相關(guān)危險因素分析[J].醫(yī)藥前沿，2017，7（14）：179-180.

[13] 韓雪蘭， 李萍， 劉波. 亞臨床型和臨床型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺炎的免疫炎癥指標(biāo)分析[J]. 中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)， 2015， 19（11）： 1925-1927.

（收稿日期：2017-02-28 修回日期：2017-11-16）

（編輯：陳 宏）