恩替卡韋（ETV）與“重組乙型肝炎疫苗聯合GM-CSF”序貫治療CHB患者的療效及安全性分析

霍高嶺　李 歆　黃素嫻

（廣東省深圳市龍崗區人民醫院消化內科，廣東 深圳 518172）

乙型病毒肝炎感染是我國肝硬化、肝衰竭及原發性肝癌的主要病因，持續有效的抗病毒治療可改善乙型肝炎患者的預后。實驗發現，使用GM-CSF（150μg）作為免疫佐劑，可以增強機體對注射抗原的體液免疫和細胞免疫應答，增強宿主對蛋白和多肽類抗原的細胞免疫和體液免疫應答，對多肽和蛋白抗原有很好的佐劑作用[1]。大劑量重組乙型肝炎疫苗聯合GM-CSF皮下注射后，打破了免疫系統對HBV的免疫耐受，重新啟動對乙型肝炎病毒的免疫識別[2]。本研究主要探究恩替卡韋與“重組乙型肝炎疫苗聯合GM-CSF”序貫治療CHB患者的療效及安全性，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：本次研究的對象均為2015年6月至2017年5月來我院就診的CHB患者，所有患者否符合《中國慢性乙型病毒性肝炎防治指南（2010）》的診斷標準，選取HBeAg陽性患者60例，HBeAg陰性患者60例。HBeAg陽性患者60例，均隨機分為對照組和治療組，每組均為30例。所有的患者ETV治療前：①HBeAg陽性患者HBV DNA載量≥5 log10拷貝/mL，HBeAg陰性患者HBV DNA載量≥4 log10拷貝/mL；②ALT≥2×正常值上限（ULN）；③排除合并HCV、HDV、HIV等其他嗜肝病毒感染，排除脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、肝硬化等其他原因引起的肝損傷；④所有患者均需具備良好的治療依從性。

1.2方法：患者均經過ETV單藥治療（ETV 0.5 mg，每天1次，睡前口服，療程48周），ETV治療48周后達到：①ALT、AST恢復正常；②HBV DNA低于檢測值下限。HBeAg陽性對照組繼續采用ETV單藥治療，0.5 mg，每天1次，睡前口服，療程48周；治療組在繼續使用ETV單藥治療（服用方法同前）的同時加用重組乙型肝炎疫苗60 μg及GM-CSF 150 μg三角肌皮下注射，每2周1次，療程48周。HBeAg陰性對照組和治療組與HBeAg陽性對照組和治療組的治療方案一樣，療程為72周。

1.3觀察指標：上述四組患者分別于第12、24、48、72周使用全自動生化分析儀檢測丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）；用時間分辨熒光分析儀檢測乙型肝炎兩對半定量。比較兩組的HBV DNA轉陰率，HBV DNA轉陰是指血清HBV DNA低于檢測下限102。

1.4統計學分析：采用SPSS10.0統計學軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2　結　果

2.1四組患者治療不同時間的肝功能指標變化：HBeAg陽性治療組、HBeAg陰性治療組的ALT和AST值均治療12周恢復正常，HBeAg陽性對照組的ALT和AST值均治療48周恢復正常，HBeAg陰性對照組的ALT和AST值均治療72周恢復正常，見表1。

表1　四組患者治療不同時間的肝功能指標變化

表1　四組患者治療不同時間的肝功能指標變化

組別　治療時間　ALT　AST HBeAg陽性對照組12周　100.6±3.6　69.3±3.8 24周　79.1±3.0　57.4±3.2 48周　46.3±2.8　32.5±3.0 HBeAg陽性治療組12周　47.4±2.5　33.4±2.7 24周　45.1±2.3　32.9±2.4 48周　42.6±2.2　31.7±2.3 HBeAg陰性對照組12周　101.1±3.0　68.6±3.1 24周　78.3±2.7　59.5±2.8 48周　54.7±1.9　42.3±2.4 72周　41.3±1.7　34.4±2.1 HBeAg陰性治療組12周　48.4±2.0　34.9±1.9 24周　46.1±1.8　33.7±1.7 48周　45.2±1.6　33.3±1.3 72周　44.5±1.5　32.2±1.4

2.2HBeAg陽性患者的HBeAg轉陰率比較：HBeAg陽性治療組患者治療12、24、48周的HBeAg轉陰率分別為33.3%、70.0%、93.3%，比對照組患者對應時間的HBeAg轉陰率更高，比較具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　HBeAg陽性患者的HBeAg轉陰率比較[n（%）]

表3　HBeAg陽性患者的HBV DNA轉陰率比較（%）]

表3　HBeAg陽性患者的HBV DNA轉陰率比較（%）]

組別　例數　治療前HBV DNA定量(log10拷貝/mL)　12周轉陰率　24周轉陰率　48周轉陰率治療組　30　7.98±0.78　25(83.3)　28(93.3)　30(100.0)對照組　30　7.83±0.81　16(53.3)　20(66.7)　23(76.7)P值　-　＞0.05　＜0.05　＜0.05　＜0.05

2.3HBeAg陽性患者的HBV DNA轉陰率比較：HBeAg陽性治療組患者治療12、24、48周的HBV DNA轉陰率分別為83.3%、93.3%、100.0%，比對照組患者對應時間的HBV DNA轉陰率更高，比較具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4四組患者治療的安全性分析：所有患者在治療期間都沒有出現重癥肝炎、肝功能失代償等不良反應，說明恩替卡韋與“重組乙型肝炎疫苗聯合GM-CSF”序貫治療CHB的安全性高。

3　討　論

ETV屬于環戊酰鳥苷類似物，在體內轉化為三磷酸鹽活性成分，從3個環節抑制HBV復制：HBV聚合酶的啟動、前基因組RNA逆轉錄為負鏈DNA以及HBV DNA正鏈的合成。ETV經口服吸收迅速，生物利用度高[3]。盡管大量研究表明了ETV在治療CHB患者方面的有效性和優越性，但是ETV在臨床的應用仍存在一些挑戰。目前資料表明，ETV只能長期、最大限度的抑制乙型肝炎病毒（HBV）的復制，不能達到清除肝細胞內cccDNA的目的。對大多數患者來說，為了維持病毒抑制，需要長期的治療，沒有固定的療程和終點，而長期口服藥物也會帶來非常嚴重的后果[4]。近年來，人們發現對于CHB患者，發生自發HBeAg血清學轉換或者經抗病毒治療獲得病毒學應答者，其免疫功能有所恢復，提示抗病毒治療序貫免疫治療，可增加HBV清除的機會[5-6]。因此，針對CHB患者，抗病毒治療是基礎，在此基礎上聯合免疫治療將是未來治療CHB患者新的發展方向。

本研究結果顯示，HBeAg陽性治療組、HBeAg陰性治療組的ALT和AST值均治療12周恢復正常，HBeAg陽性對照組的ALT和AST值均治療48周恢復正常，HBeAg陰性對照組的ALT和AST值均治療72周恢復正常；HBeAg陽性治療組患者治療12、24、48周的HBeAg轉陰率均比對照組患者對應時間的HBeAg轉陰率更高，比較具有統計學意義（P＜0.05）。說明恩替卡韋（ETV）與“重組乙型肝炎疫苗聯合GMCSF”序貫治療CHB患者的療效顯著，安全性高。

綜上所述，恩替卡韋與“重組乙型肝炎疫苗聯合GM-CSF”序貫治療CHB患者能夠有效改善患者的肝功能，抑制病毒復制，安全性高，值得臨床推廣使用。