基于帕羅西汀為對照系統評價SSRIs與SNRIs治療驚恐障礙的療效與安全性

杜揚，李詩逸，邱昌建，杜彪

(1四川大學華西醫院，成都 610041；2重慶三峽中心醫院)

驚恐障礙(PD)是一種長期反復發作的急性焦慮障礙，全球發病率為1.6%～2.2%。患者突發強烈的恐懼感，同時表現出心悸、頭暈等軀體癥狀，導致患者生活質量下降，工作效率降低，給個人和社會帶來了巨大的經濟負擔[1]。目前，對PD的治療仍以藥物為主，以往三環類抗抑郁藥物常用于治療PD，但不良反應限制了其臨床的應用。最近，指南推薦5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)和5-HT、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)作為治療PD的一線藥物[2]，但并沒有詳細指出各個藥物療效與安全性的差異，無法滿足每個患者的需求。帕羅西汀是第一個經美國FDA批準用于治療PD的SSRIs，其臨床療效已經得到肯定。國內外治療PD均將帕羅西汀作為對照藥物，以驗證其他藥物治療PD的安全性及有效性。本研究進行了基于帕羅西汀對照SSRIs與SNRIs治療PD的Meta分析，以期為臨床應用提供參考依據。

1　資料與方法

1.1檢索策略檢索PubMed、The Corchrane Library、Embase、CNKI、WanFang、VIP和CBM數據庫，檢索時限為建庫至2017年11月。中文檢索詞“帕羅西汀、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、米那普倫、隨機、驚恐、驚恐障礙”，英文檢索詞：“randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、randomly、trial、groups、drug therapy、paroxietine、sertraline、venlafaxine、citalopram、duloxetine、escitalopram、fluoxetine、fluvoxamine、milnacipran、panic disorder”。

1.2納入標準①研究類型：國內外隨機對照試驗，無論是否采用盲法。②研究對象：符合精神障礙診斷與統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)、中國精神疾病分類和診斷標準第3版(CCMD-3)以及國際疾病分類(ICD)PD診斷標準的患者，年齡≥18歲。③干預措施：對照組采用帕羅西汀單藥治療，觀察組采用其他SSRIs或SNRIs單藥治療。④結局指標：療效指標包括治療末期漢密爾頓焦慮量表(HAMA)總分、第2周HAMA總分、驚恐癥狀評價量表(PASS)、終末有效率，安全性指標包括惡心、口干、便秘、嗜睡、失眠、頭痛、頭暈、性功能障礙等不良反應。

1.3排除標準①合并其他精神疾病、器質性疾病患者；②重復發表的文獻，個案報道，綜述類文獻；③非隨機對照研究、動物實驗、藥動及藥效學實驗；④無法獲取有效數據的文獻。

1.4資料提取由2名研究員獨立進行文獻篩選和資料提取，意見不一致時由第3名研究者裁定。提取信息包括：第一作者、樣本數量、年齡、發表年份；對照組和觀察組的治療方法；對照組與觀察組的HAMA基線分、治療末期HAMA總分、治療第2周HAMA總分、治療末期PASS總分、終末有效率、常見不良反應等。

1.5文獻質量評價納入文獻根據Jadad評分標準[3]進行評判：提及隨機、雙盲各1分，介紹具體隨機方法、盲法、失訪或退出各加1分。總分為5分，≥3分為高質量研究。以治療末期HAMA總分做漏斗圖，檢測發表偏倚。通過改變效應模型、剔除高低質量文獻進行敏感性分析。

1.6統計學方法采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。連續性變量用均數差(MD)及95%CI，二分類變量用OR及95%CI。用χ2檢驗、I2判斷各研究間異質性,如果無異質性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應模型進行分析；反之，采用隨機效應模型進行分析。

2　結果

2.1納入文獻特征及質量評價結果共納入16篇文獻[4～19]進行定量分析，1 380例患者，其中對照組685例，觀察組695例。16篇文獻中中文14篇[4～17]，英文2篇[18,19]。發表年份為2001～2015年，療程為6～12周，診斷標準有CCMD-3、ICD-10、DSM-Ⅳ，涉及藥物：艾司西酞普蘭9篇[4～11,17]、西酞普蘭2篇[16,19]、文拉法辛3篇[13～15]、度洛西汀1篇[12]、舍曲林1篇[18]。納入文獻基線比較無統計學意義，具有可比性。16篇文獻均為隨機對照試驗，其中4篇[5,13,17,19]提及具體的隨機方法，包括隨機數字表和拋硬幣法，其余僅提及隨機。6篇文獻[5,7,8,17～19]采用盲法，其余未采用。2篇文獻[10,17]未提交失訪或退出人數，其余均提及；9篇文獻說明了脫落原因，包括合并使用其他藥物、違法試驗方案、不良反應等原因；共脫落131例，因不良反應退出45例。根據評分屬高質量文獻有9篇[5,7～9,11,13,17～19]，其余為低質量文獻。

2.2療效比較

2.2.1治療末期HAMA總分比較共15篇[4～18]文獻報道了治療末期HAMA總分，SNRIs 4篇、SSRIs 11篇，對照組647例、觀察組656例。異質性檢驗(I2=0%)提示無統計學異質性，采用固定效應模型?？傮w分析表明：對照組與觀察組在治療末期HAMA總分相當，差異無統計學意義(MD=0.01,95%CI：-0.37～0.39,P=0.96)。亞組分析表明：帕羅西汀與SNRIs、SSRIs治療末期HAMA總分差異無統計學意義(MD=0.05,95%CI：-0.63～0.73,P=0.89；MD=-0.01,95%CI：-0.47～0.45,P=0.97)。

2.2.2第2周HAMA總分共12篇[4～6,9～17]文獻報道了第2周HAMA總分，SNRIs 4篇、SSRIs 8篇，對照組433例、觀察組441例。異質性檢驗(I2=91%)提示異質性大，采用隨機效應模型?？傮w分析表明：觀察組第2周HAMA總分少于對照組，差異有統計學意義(MD=2.74,95%CI：1.22～4.25,P=0.000 4)。亞組分析表明：帕羅西汀第2周HAMA總分與SNRIs相當，差異無統計學意義(MD=1.97,95%CI：-0.50～4.43,P=0.12)；但多于SSRIs，差異有統計學意義(MD=3.09,95%CI：1.06～5.13,P=0.003)。

2.2.3治療末期PASS總分共7篇[4,5,7,8,12,13,19]文獻報道了治療末期PASS總分，SNRIs 2篇、SSRIs 5篇，對照組326例、觀察組336例。異質性檢驗(I2=55%)提示有異質性，采用隨機效應模型。總體分析表明：治療末期，對照組與觀察組PASS總分相當，差異無統計學意義(MD=0.15,95%CI：-0.16～0.46,P=0.34)。亞組分析表明：帕羅西汀與SNRIs、SSRIs治療末期PASS總分均相當，差異無統計學意義(MD=0.24,95%CI：-0.63～1.11,P=0.58；MD=0.17,95%CI：-0.22～0.55,P=0.39)。

2.2.4終末有效率共14篇[4～17]文獻報道了治療末期有效率，SNRIs 4篇、SSRIs 10篇。對照組533例、觀察組538例。異質性檢驗(I2=0%)提示無異質性，采用固定效應模型分析?？傮w分析表明：治療末期，對照組與觀察組有效率相當，差異無統計意義(OR=0.90,95%CI：0.63～1.28,P=0.72)。亞組分析表明：帕羅西汀與SNRIs、SSRIs終末有效率相當，差異無統計學意義(OR=1.04,95%CI：0.44～2.44,P=0.93；OR=0.87,95%CI：0.59～1.29,P=0.96)。

2.3安全性比較共13篇[4～7,9～13,16～19]文獻報道了治療期間的不良反應。異質性檢驗(I2=0%)提示無異質性，采用固定效應模型分析。對照組與觀察組不良反應發生率總體分析結果見表1。

2.4 敏感性分析結果 對4個療效指標進行敏感性分析，通過改變模型發現：治療末期HAMA、第2周HAMA總分、治療末期PASS總分、終末有效率比較未發生明顯變化。剔除高質量文獻發現：4個療效指標比較均未發生明顯變化。剔除低質量文獻發現：4個療效指標同樣未發生明顯變化。表明治療末期HAMA、第2周HAMA總分、治療末期PASS總分、終末有效率的比較結論穩定。

2.5 發表偏倚 基于治療末期HAMA總分指標進行發表偏倚檢測，漏斗圖未發現明顯發表偏倚。

表1　對照組與觀察組不良反應發生率的Meta分析

3　討論

PD是一種常見焦慮神經癥，具有突發性和不可預知性的特點。帕羅西汀療效確切，臨床應用廣泛，但起效慢，患者的依從性備受影響。本研究基于帕羅西汀對照SSRIs與SNRIs治療1 380例PD進行Meta分析，可進一步提高臨床醫師依據指南和循證醫學研究結論選擇藥物的信心，具有重要臨床價值。

本研究納入了國內外16篇關于帕羅西汀與其他SSRIs和SNRIs治療PD的隨機對照試驗，其中高質量文獻占56%，同時敏感性分析穩定，漏斗圖未發現明顯的發表偏倚，從而保障了本研究的可靠性。從治療末期HAMA總分看，帕羅西汀能明顯改善患者的焦慮情緒，但與其他SSRIs和SNRIs相比無明顯的差異；對于第2周HAMA總分，帕羅西汀起效時間慢于其他SSRIs。這可能與本研究納入艾司西酞普蘭文獻較多有關。艾司西酞普蘭結構進一步優化，對5-HT受體抑制作用相對較強。與其他SSRIs相比，其不僅可與5-HT轉運蛋白的高親和結合位點相結合來抑制5-HT的再攝取，還可結合5-HT轉運蛋白低親和變構結合位點(此結合位點可通過構象改變調節高親和位點的功能)而進一步抑制5-HT的再攝取[20]。帕羅西汀起效時間與SNRIs相當，可能原因是：在現階段推薦的可用于治療PD的SNRIs類藥物中，文拉法辛是惟一一個沒有系統數據支持而仍然在使用的藥物，本研究可為其提供系統評價支持。文拉法辛藥理特點是低劑量抑制突觸間隙5-HT遞質回吸收的能力，引起突觸后膜5-HT受體下調，中、高劑量抑制突觸間隙5-HT和去甲腎上腺素(NE)重吸收的功能，引起突觸后膜5-HT和NE受體下調,起到快速抗焦慮的作用。度洛西汀抑制NE再攝取的作用較帕羅西汀更強，對多巴胺再攝取的抑制作用較弱。帕羅西汀作為第二個問世的SSRIs，能較好地控制患者焦慮。本研究發現，帕羅西汀治療末期PASS總分、終末有效率與其他SSRIs、SNRIs比較無明顯差異。綜合來看，帕羅西汀治療PD能明顯改善患者焦慮及驚恐癥狀。安全性方面，Meta分析提示帕羅西汀與其他SSRIs和SNRIs治療PD患者惡心、口干、便秘、嗜睡、失眠、頭痛、頭暈、性功能障礙發生率比較差異無統計學意義。其中惡心、口干、性功能障礙發生率較高，性功能障礙是治療精神類疾病較為關注的不良反應，值得臨床引起重視。

盡管本研究基于帕羅西汀為對照全面評價了SSRIs與SNRIs治療PD的療效與安全性，但仍有不足。例如：盡管全面的檢索，但仍未發現氟西汀、米那普倫、氟伏沙明治療PD的研究，不能收集到未發表的灰色文獻，納入文獻也僅限于中、英文；治療周期短，無法評價長期的療效與安全性；納入文獻樣本量小。以上不足可能會導致本研究結論存在一定的偏倚，有待于進一步研究驗證。