濕化高流量鼻導管通氣聯合枸櫞酸咖啡因治療早產兒反復呼吸暫停效果觀察

王小虎，張浩，牛世平，耿紅麗，楊長坤，曹順利，何晉榮，顏慧梅

(淄博市婦幼保健院，山東淄博 255030)

近年來，隨著早產兒出生比例日益增高，呼吸暫停已成為新生兒重癥監護室(NICU)診療過程中的常見問題[1]。呼吸暫停發生率和嚴重程度同患兒胎齡、體質量密切相關，近年來發病率有增高趨勢。國內治療早產兒呼吸暫停的主要藥物為氨茶堿，近年來引進應用枸櫞酸咖啡因[2]。如呼吸暫停經藥物治療后仍反復發作則多需輔助通氣治療。經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)是目前常用的輔助通氣模式[3]，但長期應用易發生鼻中隔損傷、氣胸、腹脹等并發癥，從而影響療效[4]。國內外已有報道應用經鼻導管高流量加溫濕化正壓通氣(HHFNC)治療早產兒呼吸暫停，但關于HHFNC聯合枸櫞酸咖啡因治療早產兒反復呼吸暫停的報道較少。本研究應用HHFNC聯合枸櫞酸咖啡因治療早產兒反復呼吸暫停，同常規nCPAP聯合枸櫞酸咖啡因治療相比較，效果顯著。現將結果報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2015年12月～2017年6月淄博市婦幼保健院NICU收治的符合反復呼吸暫停診斷的89例早產兒。反復呼吸暫停診斷標準：呼吸停止>20 s，伴有心率減慢(﹤100次/min)，并伴有青紫者診斷為呼吸暫停[5]。呼吸暫停在1 h內發作超過3次，稱為反復呼吸暫停。所有患兒胎齡≤34周，入院時間為出生24 h以內，排除電解質紊亂、嚴重感染、貧血、急性高膽紅素腦病、先天性心臟病、呼吸道發育畸形等可導致呼吸暫停的疾病。按隨機數字表法將所有患兒分為觀察組44例和對照組45例。觀察組男25例、女19例，胎齡(31.8±1.3)周，出生體質量(1 312±362)g，1分鐘阿氏評分(7.3±1.0)分，呼吸暫停出現時間(23.5±3.5)h；對照組男23例、女22例，胎齡(32.1±1.2)周，出生體質量(1 325±354)g，1分鐘阿氏評分(7.0±0.9)分，呼吸暫停出現時間(27.2±3.2)h。兩組患兒性別、胎齡、出生體質量、1分鐘阿氏評分及呼吸暫停出現時間比較差異均無統計學意義。本研究經醫院倫理委員會批準，患兒家屬均知情同意。

1.2治療方法患兒入NICU后即予心電呼吸監護、暖箱保暖、氣道管理、腸內外營養等對癥支持治療。出現呼吸暫停后，予刺激、改變體位、空氧混合鼻導管吸氧以及枸櫞酸咖啡因靜脈注射等治療。枸櫞酸咖啡因首劑20 mg/kg，24 h后予維持量5 mg/(kg·d)，呼吸暫停消失7 d后停藥。在上述常規治療基礎上，觀察組給予HHFNC通氣治療至反復呼吸暫停消失，對照組選擇nCPAP通氣支持治療至反復呼吸暫停消失。兩組患兒均采用瑞士Fabian+nCPAP呼吸機提供呼吸支持，并根據血氣分析結果及臨床表現調整呼吸機參數設置。觀察組選擇HFFNC模式，濕化瓶加溫加濕至37 ℃，鼻塞大小依據患兒體質量選擇。初始參數設置：Flow 2～6 L/min，FiO221%～40%。對照組選擇nCPAP模式，初始參數設置：Flow 8～10 L/min，FiO221%～40%，PEEP 4～6 cmH2O。

1.3 療效及不良反應觀察方法治療24 h后未出現反復呼吸暫停為顯效；治療72 h后未出現反復呼吸暫停為有效；治療后72 h仍出現呼吸暫停反復發作或病情加重為無效。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數。治療過程中，觀察兩組患兒鼻中隔損傷、腹脹、支氣管肺發育不良、早產兒視網膜病、氣漏不良反應發生情況，記錄達全胃腸喂養時間。

2　結果

觀察組顯效30例、有效9例、無效5例、總有效率為88.6%，對照組分別為32、8、5例及88.9%，兩組總有效率比較差異無統計學意義。兩組患兒均有5例因病情加重，無創輔助通氣無效改為有創輔助通氣。觀察組發生鼻中隔損傷6例、腹脹7例、支氣管肺發育不良4例、早產兒視網膜病1例、達全胃腸喂養時間(19.2±4.8)d，對照組發生鼻中隔損傷15例、腹脹17例、支氣管肺發育不良4例、早產兒視網膜病2例、達全胃腸喂養時間(21.5±3.5)d。觀察組鼻中隔損傷、腹脹發生率低于對照組，達全胃腸喂養時間較對照組短(P均<0.05)。兩組均無發生氣漏的病例。

3　討論

研究[6]表明，胎齡、體質量越低，呼吸暫停發病率越高。胎齡26～27周的早產兒呼吸暫停發生率高達78%。雖然目前研究無直接證據證明反復呼吸暫停會導致神經系統不良預后，但已有研究表明呼吸暫停反復發作導致的腦血流異常可能會加重或造成早產兒神經系統損傷[1]，嚴重者可導致患兒死亡[7]。隨著NICU重癥監護室救治水平提升，極低出生體質量兒所占比重逐漸增加。如何減少呼吸暫停反復發作，從而提高救治成功率，改善早產兒生存質量，已成為新生兒科醫生日益關注的問題。

目前，臨床多應用觸覺刺激、改變體位、藥物及機械通氣治療呼吸暫停。2013年10月以前國內治療呼吸暫停的藥物主要是氨茶堿，近年來引進了枸櫞酸咖啡因。枸櫞酸咖啡因具有興奮呼吸中樞、增強通氣量、刺激膈肌收縮等作用[8]，其相比氨茶堿具有半衰期長、胃腸道不良反應低等特點，從而在國內NICU廣泛應用[9]。nCPAP是單純藥物治療無效的早產兒呼吸暫停常選用的呼吸支持經典模式[10]。nCPAP在氣道上產生的呼氣末正壓可防止肺泡塌陷，可有效改善氧合并減少呼吸暫停的發生，被認為是安全有效的方式[11]。但nCPAP對鼻塞密封度要求高，護理難度較大，長時間應用易造成鼻中隔的壓迫損傷，鼻黏膜水腫、淤血甚至局部組織壞死；同時持續正壓氣體進入消化道，易引發腹脹、開奶延遲等問題，從而影響治療效果[4]。

目前國內已有NICU開始應用HHFNC治療呼吸暫停，其原理是通過加溫加濕的高流量(2～8 L/min)混合氧氣產生正壓，從而起到與nCPAP相當的正壓效果[12]。本研究顯示，觀察組治療總有效率與對照組患兒相比差異無統計學意義，提示應用HHFNC聯合咖啡因治療反復呼吸暫停同nCPAP可能具有相同的療效。

HHFNC的鼻導管非完全密閉，相對于nCPAP而言，固定及操作均相對簡單，從而減少了外力對患兒鼻腔以及頭面部的壓迫，減少了壓迫性損傷的發生[12]。本研究結果表明，觀察組患兒鼻中隔損傷的發生率較對照組降低，差異有統計學意義，說明HHFNC在減少鼻部損傷方面較nCPAP具有優勢。本研究還發現，觀察組腹脹發生率較對照組低，同時觀察組患兒達全胃腸喂養時間較對照組短，差異有統計學意義，分析原因可能與nCPAP的腹脹影響了患兒胃腸道蠕動及血運等因素有關。本研究隨訪發現，兩組早產兒視網膜病、支氣管肺發育不良等吸氧及呼吸支持相關性疾病發生率相近，這與國內外報道[13]一致。

綜上所述，HHFNC聯合枸櫞酸咖啡因治療早產兒反復呼吸暫停療效與nCPAP相當，不增加支氣管發育不良及早產兒視網膜病的發生。同時，與nCPAP相比，HHFNC在減少鼻中隔損傷、減輕患兒腹脹、縮短達全胃腸喂養時間具有一定的優勢。提示HHFNC作為另外一種無創呼吸支持模式值得臨床推廣應用及進一步的大樣本多中心研究。