慢性阻塞性肺疾病患者血清8-iso-PGF2α、HCY水平變化及其與認(rèn)知功能的關(guān)系

朱曉穎，戈艷蕾，王紅陽，崔紫陽，李洪力，張慈，李真真，安國(guó)利

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山 063000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種重要的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其肺部病變所致氣流受限引起的缺氧和二氧化碳潴留及氣道內(nèi)炎癥介質(zhì)外溢均可造成肺外多器官的結(jié)構(gòu)破壞和功能受損，損傷中樞系統(tǒng)即可出現(xiàn)認(rèn)知障礙[1]。8前列腺異素F2α(8-iso-PGF2α)是異構(gòu)前列腺素在體內(nèi)存在的一種形式，屬于花生四烯酸異構(gòu)體衍生物。其可存在于血漿、尿液及各種體液中，也存在于細(xì)胞膜的磷脂中；既可以游離形式存在，也可酯化在磷脂及其他脂質(zhì)中[2]。研究[3]表明，8-iso-PGF2α在氧化修飾的脂質(zhì)中明顯增高，可作為脂質(zhì)過氧化的特異性及敏感性指標(biāo)，也是反映氧化損傷程度的理想標(biāo)志物。同型半胱氨酸(HCY)是一種含巰基的氨基酸，主要來源于飲食攝取的蛋氨酸。研究[4]表明，HCY可引起脂質(zhì)過氧化，此外還可抑制多種抗氧化酶從而引起認(rèn)知功能障礙。國(guó)內(nèi)外研究[5,6]發(fā)現(xiàn)，8-iso-PGF2α、HCY水平在COPD患者血清中顯著增高，增高程度與COPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且8-iso-PGF2α、HCY均與中樞系統(tǒng)病變有關(guān)，這表明8-iso-PGF2α、HCY很可能與COPD存在認(rèn)知損害有一定相關(guān)性。因此，本研究觀察了COPD患者血清8-iso-PGF2α、HCY水平及認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況，并探討血清8-iso-PGF2α、HCY水平與認(rèn)知功能障礙發(fā)生的關(guān)系。

1　資料與方法

1.2血清8-iso-PGF2α、HCY水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清8-iso-PGF2α、HCY水平，試劑盒購(gòu)于天津瀚陽生物技術(shù)有限公司，批內(nèi)、批間變異系數(shù)小于10%。

1.3認(rèn)知功能障礙評(píng)定應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表評(píng)估COPD組認(rèn)知功能，得分<26分診斷為認(rèn)知障礙(對(duì)于受教育年限<9年者,需在原得分基礎(chǔ)上增加1分以校正得分)。MoCA評(píng)估量表認(rèn)知領(lǐng)域涉及視空間執(zhí)行功能、語言、定向力、記憶力、注意力、抽象力，對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙有高度敏感性。

2　結(jié)果

2.1COPD組、對(duì)照組血清8-iso-PGF2α、HCY水平比較COPD組、對(duì)照組血清8-iso-PGF2α水平分別為(349.41±183.63)、(176.53±81.03)pg/mL，血清HCY水平分別為(23.08±10.90)、(11.66±0.71)μmol/L，兩組相比P均<0.05。

2.2COPD組患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況 COPD組患者中認(rèn)知正常45例、認(rèn)知障礙38例。

2.3COPD組不同認(rèn)知情況患者血清8-iso-PGF2α、HCY水平比較COPD組認(rèn)知正常、障礙者血清8-iso-PGF2α水平分別為(268.33±103.26)、(445.43±211.15)pg/mL，血清HCY水平分別為(20.28±9.59)、(26.40±11.54)μmol/L，兩者相比P均<0.05。

2.4 血清8-iso-PGF2α、HCY水平預(yù)測(cè)COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC曲線分析結(jié)果血清8-iso-PGF2α水平預(yù)測(cè)COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC為0.793(95%CI：0.695～0.890，P=0.00)，界值為448.04 pg/mL時(shí)約登指數(shù)最大為0.547，敏感性、特異性分別為0.579、0.968。血清HCY水平預(yù)測(cè)COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC為0.779(95%CI：0.688～0.871，P=0.00)，界值為15.18 μmol/L時(shí)約登指數(shù)最大為0.526，敏感性、特異性分別為0.842、0.684。

2.5COPD組患者血清8-iso-PGF2α、HCY水平與認(rèn)知功能的關(guān)系血清8-iso-PGF2α水平界值為448.04 pg/mL時(shí)，COPD組認(rèn)知正常、障礙者≥448.04 pg/mL分別為3、22例，<448.04 pg/mL分別為42、16例，兩者相比χ2=25.688，OR=19.250，95%CI：5.057～73.371。血清HCY水平界值為15.18 μmol/L時(shí)，COPD組認(rèn)知正常、障礙者≥15.18 μmol/L分別為30、32例，<15.18 μmol/L分別為15、6例，兩者相比χ2=3.355，OR=2.667，95%CI：0.915～7.773。

3　 討論

COPD是以持續(xù)性、進(jìn)展性氣流受限為特征的慢性阻塞性疾病，可由慢性支氣管炎和(或)肺氣腫逐漸演變而成，常伴有肺和氣道對(duì)有害氣體或顆粒的慢性炎癥反應(yīng)的增加，并進(jìn)而發(fā)展為復(fù)雜的多器官結(jié)構(gòu)和功能障礙[1]。認(rèn)知功能損害在COPD患者中普遍存在，目前已成為臨床重點(diǎn)關(guān)注的問題。正常情況下,人體三羧酸循環(huán)脫下的質(zhì)子通過線粒體電子傳遞鏈交給氧,以氧化磷酸化方式合成ATP,為細(xì)胞提供能量。但COPD患者由于肺通氣不足常引起低氧血癥，此時(shí)ATP可加速分解為次黃嘌呤。在黃嘌呤氧化酶的作用下，次黃嘌呤又可形成黃嘌呤,繼而轉(zhuǎn)化為尿酸。后兩步反應(yīng)都是以氧分子作為電子受體,結(jié)果產(chǎn)生大量的O2·和H2O2,進(jìn)而又在金屬鐵離子參與下形成大量·OH自由基。當(dāng)抗氧化系統(tǒng)不能及時(shí)處理體內(nèi)多余的活性氧自由基時(shí)，活性氧物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而對(duì)各組織及細(xì)胞發(fā)生毒性作用[7～10]。本研究COPD組中38例發(fā)生認(rèn)知功能障礙。

異構(gòu)前列腺素是氧自由基攻擊細(xì)胞膜脂質(zhì)花生四烯酸的產(chǎn)物，8-iso-PGF2α是異構(gòu)前列腺素的一員。其一方面可以與平滑肌細(xì)胞上的TP受體結(jié)合引起血管平滑肌的收縮，還可以消耗NO或改變NO合酶活性，從而削弱NO維持血管舒縮平衡的重要生物效應(yīng)，加重血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)而影響大腦海馬區(qū)的血液供應(yīng)，產(chǎn)生認(rèn)知障礙[11]；另一方面8-iso-PGF2α能上調(diào)化學(xué)因子水平，從而刺激單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮及脂質(zhì)沉積到滋養(yǎng)層細(xì)胞，加重血管損傷[2]。而腦部作為需氧量最多的器官，對(duì)于缺血缺氧及血管損傷等最為敏感。HCY是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸分解過程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物[12]，其可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成加重內(nèi)皮損傷，可降低NO生物效應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，還可通過降低抗凝血酶活性促進(jìn)血小板黏附聚集導(dǎo)致血栓生成[13]。Algaidi等[14]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于HCY能引起大鼠視空間、海馬信號(hào)和神經(jīng)可塑性的改變，但HCY損傷認(rèn)知障礙的機(jī)制尚不清楚，考慮可能與上述因素有關(guān)。故本研究通過檢測(cè)COPD患者血清中氧化應(yīng)激因子8-iso-PGF2α和HCY水平，并探討其與認(rèn)知功能的關(guān)系。結(jié)果表明，COPD組血清8-iso-PGF2α和HCY水平較對(duì)照組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)了COPD可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，COPD認(rèn)知障礙患者血清中8-iso-PGF2α和HCY較認(rèn)知正常患者明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明所研究因子可能與認(rèn)知障礙有關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果表明，血清8-iso-PGF2α和HCY水平可以預(yù)測(cè)COPD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。進(jìn)一步通過OR值行關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析，發(fā)現(xiàn)COPD組血清8-iso-PGF2α和HCY水平均與認(rèn)知功能障礙有關(guān)聯(lián)，8-iso-PGF2α、HCY水平增高，COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)性增高。

綜上所述，在COPD患者(尤其是針對(duì)行量表檢測(cè)不能配合或不能行量表檢測(cè)者)進(jìn)行認(rèn)知障礙篩查時(shí)，除通過認(rèn)知量表檢測(cè)外，還可聯(lián)合血清8-iso-PGF2α和HCY水平進(jìn)行判斷。