3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物的合成研究

孔德歡，安玉龍，邵志宇，趙圣印

（東華大學化學化工與生物工程學院，上海 201620）

鄰鹵胺化產物是有機合成中一類重要的中間體，通過對鹵原子的親核取代轉換成各種衍生物[1]。近年來，烯烴的氯胺化反應吸引了科學家的研究興趣，這樣的烯烴包括α,β-不飽和酮[2]、α,β-不飽和腈[3]等。此外，氯胺化產物，如2-氯甲基吡咯烷類化合物還是天然產物中重要的結構組成部分[4]。關于馬來酰亞胺類化合物氯胺化反應的報道很少，2016年，本課題組[5]報道了一類馬來酰亞胺類化合物氯胺化反應，但反應是以氯苯作為溶劑，給反應的后處理帶來了困難。

本文以馬來酰亞胺類化合物為原料，以正丁醇作為反應溶劑，脂肪胺作為氮的來源，氯化銅作為催化劑和氯的來源，反應回流3 h，實現了馬來酰化合物的氯胺化反應，共得到5個氯胺化產物（3a～3e），收率在68%～85%。其中3d和3e還未見相關文獻報道。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀；Bruker AM-400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內標）；Agilent Technologies 5973N型質譜儀。所用試劑均為分析純，使用前未進行干燥處理。

1.2 條件優化

開始以1.0 mmol的N-苯基馬來酰亞胺1a和1.0 mmol的哌啶2a為底物模板來優化反應條件，如圖1所示，當在1.0 equiv的CuCl2催化下，以PhCl作為溶劑，反應回流3 h，可以得到分離產率為78%的氯胺化產物3a（Entry 1）。因此，在基礎上篩選了其他的溶劑，如 toluene（Entry 2）、1,4-dioxane（Entry 3）、THF（Entry 4）、n-BuOH（Entry 5）、MeCN（Entry 6）、CH2Cl2（Entry 7）、ClCH2CH2Cl（Entry 8），研究發現n-BuOH作為反應溶劑效果最好，可以得到分離產率為85%的氯胺化產物3a（Entry 5）。然而，增加催化劑CuCl2的量到1.5 equiv（Entry 9）和減少催化劑CuCl2的量到0.5 equiv（Entry 10），并沒有提高反應的產率。因此，取得了優化的反應條件，即1.0 mmol的馬來酰亞胺類化合物1、1.0 mmol的胺2和1.0 equiv的CuCl2混合在n-BuOH中回流反應3 h。

圖1 馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應的條件優化

表1 馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應的條件優化一覽表

1.3 合成

在優化的反應條件下，對馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應進行了底物適用性拓展，如圖2所示，對不同N取代的馬來酰亞胺類化合物如N-苯基馬來酰亞胺、N-H馬來酰亞胺和不同取代的仲胺進行了探討，共得到5個3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物（3a～3e），收率在68%～85%。

圖2 馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應的底物適用性拓展

1.3.1 操作步驟

向50 mL圓底燒瓶中加入1.0 mmol的馬來酰亞胺類化合物1和1.0 equiv的CuCl2，然后加入4 mL的n-BuOH作溶劑，最后加入1.0 mmol的胺2，將反應混合物置于回流的條件下反應3 h，TLC監控反應進程。反應結束后，將n-BuOH溶劑蒸除去，然后向反應混合物中加入10 mL的乙酸乙酯，通過硅藻土過濾出不溶物，然后用飽和食鹽水萃取有機相3次（3×60 mL），使用無水硫酸鈉干燥有機相，將有機相濃縮，最后通過柱層析分離得到3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物3。

1.3.2 產物表征

3a：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶50），得到黃色固體0.25g，分離產率85%，熔點：126～128℃，1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ1.73(s,6H),3.93(s,4H),7.33(t,J=7.5Hz,3H),7.44(t,J=7.8Hz,2H);13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ24.14,26.79,49.80,94.07,126.28,127.67,128.98,131.50,141.53,164.70,165.60;MS(ESI):m/z=293[M+H+2]+,291[M+H]+.

3b：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶10），得到黃色固體0.22g，分離產率81%，熔點：136～138℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.93 ～ 2.01(m,4H),4.00(t,J=6.3Hz,4H),7.32(dd,J=7.3,5.4Hz,3H),7.40～7.47(m,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ25.20,50.58,90.61,126.21,12 7.56,128.96,131.66,140.27,164.10,166.17;MS(ESI):m/z=279[M+H+2]+,277[M+H]+.

3c：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶5），得到黃色固體0.22g，分離產率76%，熔點：160～162℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(t,J=8Hz,4H),4.03(t,J=8H z,4H),7.31(d,J=8Hz,2H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.45(t,J=8Hz,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ48.47,67.06,95.95,126.27,127.91,129.07,131.23,140.68,164.64,165.22;MS(ESI):m/z=295[M+H+2]+,293[M+H]+.

3d：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶20），得到黃色固體0.25g，分離產率77%，熔點：96～98℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.35(s,3H),5.02(s,2H),7.27～7.37(m,6H),7.37～7.41(m,2H),7.44(t,J=7.8Hz,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ39.35,56.38,94.05,126.28,127.56,127.77,128.00,128.94,129.02,131.42,136.30,141.69,164.56,1 65.60;MS(ESI):m/z=329[M+H+2]+,327[M+H]+.

3e：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶20），得到黃色固體0.14g，分離產率68%，熔點：98～100℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.94(t,J=6.6Hz,4H),3.94(t,J=7.2Hz,4H),7.58(s,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ25.10,50.35,90.67,140.98,164.96,167.10;MS(ESI):m/z=203[M+H+2]+,201[M+H]+.

2 結果與討論

如圖2所示，對氯胺化反應的適用性進行了探討，對不同N取代的馬來酰亞胺類化合物如N-苯基馬來酰亞胺、N-H馬來酰亞胺和不同取代的仲胺進行了探討，共得到了5個3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物（3a～3e），收率在68%～85%。實驗發現，N-苯基馬來酰亞胺的反應性要比N-H馬來酰亞胺好（3b為81%，3e為68%）,這可能是由于N-H馬來酰亞胺上的N-H鍵性質較為活潑，參與了一些復雜的反應。

3 結論

本文以馬來酰亞胺類化合物為原料，以CuCl2作為催化劑且提供氯的來源，以脂肪胺作為氮的來源，實現了馬來酰亞胺類化合物的氯胺化反應，共得到了5個3-胺基-4-氯馬來酰亞胺類化合物，收率在68%～85%。

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