VGCC抗體在帶狀皰疹中的臨床意義研究

傅 佳，許 飏，歐冊華

（西南醫科大學附屬醫院：1疼痛科；2皮膚科，四川瀘州 646000）

帶狀皰疹（herpes zoster,HZ）是在初次水痘帶狀皰疹病毒感染后發生的急性皮膚病。病毒在背根神經節內保持靜止狀態，在機體免疫力低下時，潛伏的病毒可以再激活，并沿著感覺神經的走行，向感覺神經節支配的相應皮區擴散，在相應的神經節支配區域發生帶狀皰疹，其特點為成簇的水泡和嚴重的疼痛，稱為帶狀皰疹性神經痛[1-2]。帶狀皰疹后神經痛（post herpetic neuralgia,PHN）是帶狀皰疹最常見的并發癥，是指帶狀皰疹皮損痊愈后，在皮損部位出現的持續性疼痛，包括持續性燒灼痛、針刺樣疼痛和異常性疼痛等[3-4]。年齡大于60歲的老人當中大約1%會發生帶狀皰疹，且發病率隨著年齡增加而增加，隨著人口老齡化的加劇和社會心理壓力的加大，帶狀皰疹的發病率不斷攀升。帶狀皰疹患者當中大約近20%的患者在皮疹消退后依然發生PHN，其屬于一種特殊的神經病理性痛，發病機理復雜，病人長期遭受疼痛的折磨，且對患者及家庭成員的生活質量也產生嚴重影響。在臨床上，盡管治療PHN的方法很多，治療效果均不如意，目前還沒一種行之有效的方法對其進行預防和治療[5-7]。因此，對其危險因素研究日益受到重視。

電壓門控鈣通道(voltage-gated calcium channel，VGCC)在調節神經遞質釋放、神經網絡活動、細胞內信號通路和基因表達等生理功能中發揮重要作用。一些病理狀況，包括神經損傷，可能導致VGCC及其亞單位的功能失調，從而導致疼痛等疾病的發展[8]。近年來，離子通道在疼痛中的作用已被廣泛報道，其中鈣離子通道參與傷害性信息的傳遞在臨床上已得到普遍認可[9]。阻斷鈣通道可減少神經遞質釋放從而達到鎮痛作用已在多個實驗中得到證實[10-12]。已有研究發現在周圍神經疾病患者的血清中可以檢測出鈣離子通道抗體，并與疾病程度有一定相關性[13]。但目前外周血中VGCC抗體在HZ和PHN發生發展過程中的確切作用目前還不清楚。本研究通過對HZ患者治療前、后進行疼痛評分、分級，檢測外周血中VGCC抗體含量，為臨床更好的治療HZ以及預防PHN的發生提供理論依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年4月至2017年5月西南醫科大學附屬醫院皮膚科及疼痛科住院的帶狀皰疹患者50例，男女不限。正常對照組選取我院體檢中心健康的自愿者20例，男女不限。納入標準：①具有典型的臨床癥狀及體征，符合帶狀皰疹診斷標準[14]。②無高血壓、糖尿病及其他引起疼痛的疾病。③認知功能完整，無精神病史及精神病家族史。④同意接受采血及各種問卷調查。⑤所有患者入院前未經任何治療。⑥帶狀皰疹發生部位以胸腹背部為主，皮損程度為中度。排除標準：合并有疼痛性疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病（HIV(+)等），既往有精神病史和精神病家族史，以及住院時間未滿10 d、住院期間內發生其他重大事件（如過敏性休克、心跳驟停、嚴重感染等）、未完成隨訪、妊娠、哺乳等患者。

1.2 疼痛評估

采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）對患者入院當日的疼痛程度進行評估。由醫師向患者說明VAS評分細則，由患者根據疼痛程度自行評分，0表示無痛，10表示劇痛，中間部分表示不同程度的疼痛。疼痛程度判斷標準:：0～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛。

1.3 標本采集與處理

用含EDTA的一次性采血管無菌采集帶狀皰疹患者和健康獻血者入院第一天、治療10～14 d后的外周肘靜脈血5 mL，分離血清，置于-80℃低溫冰箱待檢。采用人鈣離子通道抗體酶聯免疫分析試劑盒（北京誠林生物科技有限公司）檢測鈣離子通道抗體，具體操作按說明書進行。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件分析，定量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗、單因素方差分析，P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結 果

50例急性期帶狀皰疹痛患者，男27例，女23例，平均年齡（49.21±5.93）歲，健康自愿者20例，男11例，女 9例，平均年齡（47.58±4.92）歲，兩組年齡、性別差異無顯著性。50例患者均完成了隨訪，VAS評分：輕度疼痛患者9例，中度疼痛患者21例，重度疼痛患者20例。其中有9例發生了PHN，發生率為18%。

2.1 HZ患者治療前、治療后及正常組血清中VGCC抗體含量比較

治療前血清中VGCC抗體含量低于治療后及正常組，差異有統計學意義(P＜0.05)；治療后血清中VGCC抗體含量仍低于正常組，差異有統計學意義(P ＜ 0.05)(見表1)。

表1 治療前后及正常組VGCC抗體含量(x±s)

2.2 HZ患者發生PHN與未發生PHN患者治療前及治療后VAS評分、VGCC抗體含量比較

分析結果顯示治療前發生PHN者VAS較未發生PHN者高，VGCC抗體較未發生PHN者低，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后發生PHN者VGCC抗體較未發生PHN者低，差異有統計學意義(P＜0.05)（見表2）。

表2 發生PHN與未發生PHN患者治療前后VAS評分與VGCC抗體含量

2.3 HZ患者不同疼痛程度時血清中VGCC抗體含量比較

分析結果顯示：輕度疼痛與中度疼痛患者之間血清中VGCC抗體含量比較差異有統計學意義（P＜0.05）；中度疼痛與重度疼痛患者之間血清中VGCC抗體含量比較差異有統計學意義（P＜0.05）；輕度疼痛與重度疼痛患者之間血清中VGCC抗體含量比較差異有統計學意義（P＜0.05）（見表3）。

表3 不同疼痛程度VGCC抗體含量（x±s）

3 討 論

HZ是由潛伏在脊神經后根或三叉神經節的VZV重新復制、激活引起的常見皮膚病，可發生在任何曾感染VZV的患者，老年、使用激素、化療以及艾滋病毒感染等更易引發HZ[15]。HZ最常見的并發癥是PHN，使患者長期遭受疼痛的折磨，甚至部分病例還可引起嚴重的神經系統并發癥，如腦炎、脊髓炎等，甚至死亡[16，-17]。

VGCC抗體即P/Q型電壓門控鈣離子通道抗體，屬于IgG抗體，主要作用于P/Q型鈣離子通道，在大腦和周圍神經系統中廣泛表達，對調節神經性疼痛很重要，受累組織主要是外周神經[17]。在坐骨神經結扎模型中，神經損傷引起DRG神經元內CaV2.2表達上調，導致機械性痛覺過敏[11]。治療神經病理性疼痛的藥物如加巴噴丁膠囊一直被認為是治療HZ的一線藥物，其主要作用機制是通過阻斷鈣離子通道從而阻斷信息傳遞，抑制谷氨酸釋放，最終阻斷神經病理性疼痛的傳遞[14，19]，這也從側面證實了鈣離子通道在HZ中的作用。

近幾年P/Q型鈣離子通道在疼痛中的研究中取得了較大進展[20-21]，但由于直接檢測離子通道的方法操作復雜、有創、技術設備要求高等缺點，臨床上直接檢測離子通道表達情況存在困難。因此，本實驗通過檢測血清VGCC抗體含量來推測鈣離子通道在HZ中的表達情況。

最近有文獻報道在大鼠部分坐骨神經結扎模型中，神經受損后DRG神經元內，N型鈣離子通道電流表達增加，同時P/Q型鈣離子通道電流表達下調，P/Q型鈣離子通道電流在DRG神經元內整體減少[22]。本實驗對HZ患者血清VGCC抗體檢測結果顯示治療前血清中VGCC抗體含量較低，經過治療后VGCC抗體含量升高，提示可能在HZ患者DRG神經元內也存在相同的現象，P/Q型鈣離子通道表達下降，體內產生抑制P/Q型鈣離子通道的VGCC抗體減少，HZ患者的疼痛可能主要是由N型鈣離子通道電流增加所致，這也解釋了為什么加巴噴丁膠囊治療HZ疼痛可以取得較好的效果。

Marinelli等在大鼠坐骨神經慢性壓榨損傷模型（CCI）中研究發現 CaV2.1α1（P/Q型鈣離子通道亞基）缺失早期雖可降低CCI誘發的疼痛，但后期觀察發現實驗大鼠受損神經的恢復延遲，并且導致肌肉力量降低，推測P/Q型鈣離子通道對受損神經的恢復具有重要作用[23]。本研究發現HZ患者（50例）中發生PHN者（9例）治療前及治療后血清中的VGCC抗體含量較未發生PHN者（41例）低，因此，推測P/Q型鈣離子通道表達下調可能在PHN的形成過程中發揮重要作用。

4 結論

HZ患者發生PHN與未發生PHN患者治療前VAS評分分析結果顯示發生PHN者治療前VAS較未發生PHN者高，所以推測治療前VAS評分越高越容易發生PHN。對HZ患者進行疼痛分級顯示，中重度疼痛患者血清中VGCC抗體的濃度明顯低于輕度疼痛，且血清VGCC抗體濃度的變化隨疼痛程度的變化而變化，表明血清VGCC抗體濃度與患者的疼痛程度成負相關，推測VGCC抗體的降低可能是引起帶狀皰疹患者疼痛的重要介質。所以急性期VGCC抗體含量的檢測以及疼痛程度的評定對預測PHN的發生可能具有一定價值。

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