卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙的療效觀察

董 丹

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471000

帕金森病好發(fā)于老年人群，以中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性、壞死為主要病理改變，可減少紋狀體DNA含量，形成帕金森病，并嚴(yán)重影響患者運(yùn)動神經(jīng)功能，干擾其日常生活。目前，臨床上對帕金森病合并睡眠障礙多采取藥物治療，其中以艾司唑侖較常見，但臨床療效一般，無法滿足患者的治療需求。本研究觀察卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料72例帕金森病合并睡眠障礙患者為2015-06—2016-05到河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，按照隨機(jī)抽簽方式分成治療組和對照組各36例，治療組男19例，女17例；年齡46～82(63.9±1.6)歲；病程0.9～15.3(5.5±1.9)a；對照組男18例，女18例；年齡47～82(63.9±1.4)歲；病程0.9～15.1(5.7±1.6)a。2組年齡、病程以及性別等基線資料對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有失眠、靜止性震顫等帕金森病與睡眠障礙表現(xiàn)，與帕金森病合并睡眠障礙臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]相符；②頭部影像學(xué)檢查示無明顯變化；③臨床資料完整、遵醫(yī)行為良好；④患者法定監(jiān)護(hù)人簽訂知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；②近期無異動現(xiàn)象者；③過敏體質(zhì)者；④有其他影睡眠病癥者；⑤合并癡呆、認(rèn)知功能障礙和精神障礙等；⑥臨床資料不完整、不配合本次研究，或法定監(jiān)護(hù)人拒絕簽訂知情同意書。

1.3治療方法治療組應(yīng)用卡比多巴-左旋多巴控釋片治療，起始劑量250 mg/次，2～3次/d，隨后逐漸增加用藥劑量至550 mg/d，分3次服用，往后即維持550 mg/d的用藥劑量。對照組采用艾司唑侖治療，1～2 mg/次，3次/d。2組均堅(jiān)持治療2周。

1.4觀察指標(biāo)(1)參考改良功能障礙積分法(Webster PD)[2]，評估2組治療前后癥狀積分，療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①顯著改善：治療后癥狀積分在治療前基礎(chǔ)上降低75%以上；②改善：治療后癥狀積分在治療前基礎(chǔ)上降低51%～75%；③好轉(zhuǎn)：治療后癥狀積分在治療前基礎(chǔ)上降低26%～50%；④無效：治療后癥狀積分在治療前基礎(chǔ)上下降<25%，或病情加重?？傆行?(顯著改善+改善+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。(2)應(yīng)用匹茲堡睡眠質(zhì)量評分系統(tǒng)[3]評估2組治療前后睡眠質(zhì)量，評分0～21分，其中0分表示不存在睡眠障礙，1～9分、10～15分、16～21分分別表示輕度、中度、重度睡眠障礙。評分越高，表示睡眠質(zhì)量越差，反之睡眠質(zhì)量越好。(3)應(yīng)用帕金森病統(tǒng)一量表(UPDRS)[4]評估2組治療前后帕金森病情；評分越低，表示帕金森病病情越輕，反之，病情越嚴(yán)重。(4)統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組總有效率對比治療組總有效率高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組總有效率比較 (n)

2.2 2組治療前后睡眠質(zhì)量與帕金森病情變化治療前，2組睡眠質(zhì)量評分、UPDRS評分對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組睡眠質(zhì)量評分、UPDRS評分均低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后睡眠質(zhì)量與帕金森病情比較分)

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率對比治療組腹部不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率2.8%；對照組腹部不適3例，頭暈3例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率22.2%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.222，P=0.013)。

3 討論

帕金森病屬于一種神經(jīng)系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，以老年人為主體人群，發(fā)作后可出現(xiàn)動作遲緩、靜止性震顫、睡眠障礙等表現(xiàn)[5-8，29-33]。帕金森病患者多存在程度不等的睡眠障礙，表現(xiàn)為異態(tài)睡眠、日間多瞌睡、失眠，嚴(yán)重影響患者日常生活與工作[9，34-39]。目前臨床上對于帕金森病病理改變的具體機(jī)制尚不明確，因而無特效藥物。帕金森病患者需長期用藥，其在藥物影響下，加上睡眠中樞遞質(zhì)、結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致患者并發(fā)強(qiáng)烈焦慮、抑郁情緒以及夜間運(yùn)動障礙[10-11，40-43]。因此，帕金森病患者多合并睡眠障礙，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，并加重其病情，需予以高度重視。

現(xiàn)階段，臨床上對于帕金森病合并睡眠障礙的治療以心理治療、藥物治療、手術(shù)、康復(fù)治療較常見[12-13，44-45]。藥物治療是最常見治療手段之一，以艾司唑的使用頻率較高。艾司唑侖作為一種苯二氮安定類催眠藥物，可快速吸收，半衰期中等，可一定程度減輕睡眠障礙，改善精神狀態(tài)，但在帕金森病治療中效果一般[1，14-15]。因此，需選取其他可兼顧帕金森病、睡眠障礙兩種病癥的藥物[16-18]。卡比多巴-左旋多巴控釋片包含左旋多巴、卡比多巴兩種藥物，左旋多巴口服可快速在大腦和大腦外周組織內(nèi)通過脫羧反應(yīng)形成多巴胺[19-21]；卡比多巴是一種外周脫羧抑制劑，聯(lián)合卡比多巴用于帕金森病合并睡眠障礙，可加強(qiáng)其對多巴胺生成過程的阻斷作用，加強(qiáng)藥物對大腦的作用[4，22-23]，從而提升治療效果?？ū榷喟?左旋多巴控釋片是臨床上用于帕金森病治療的最新一代藥物，在人體血液中濃度方面有突出作用[24-26]。相較于艾司唑侖，卡比多巴-左旋多巴控釋片在改善帕金森病患者臨床癥狀方面作用更明顯[27-28]。

[1] 解冰川，時(shí)軍，趙康，等.補(bǔ)腎益腦方聯(lián)合左旋多巴胺治療肝腎不足，痰瘀阻絡(luò)證帕金森病40例臨床分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2015，21(11)：186-189.

[2] 成志強(qiáng)，張克忠，孫巧英，等.帕金森病合并睡眠障礙和認(rèn)知功能減退患者腦電圖改變[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13(6)：558-561.

[3] 李建，陳侃，高蕓，等.左旋多巴治療對帕金森病患者血漿同型半胱氨酸水平的影響[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2014，27(5)：399-400.

[4] 趙文麗.Duopa獲FDA批準(zhǔn)用于治療帕金森病晚期患者的癥狀波動[J].國際藥學(xué)研究雜志，2015，42(2)：209.

[5] 孟令秋，DUNCKLEY E D，徐小林.單劑量左旋多巴對早期帕金森病患者心律變異性的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95(7)：493-495.

[6] 馬建軍，李學(xué)，楊紅旗，等.左旋多巴對老年帕金森病患者語言和視空間工作記憶的影響[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2014，33(11)：1 183-1 186.

[7] 徐紹君，朱紅燦，李春，等.左旋多巴誘導(dǎo)的帕金森病患者劑末現(xiàn)象發(fā)生的預(yù)測因素[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病，2014，31(2)：143-146.

[8] MANTENA B P V，RAO S V，RAO K M C A，et al.Rapid Separation Technique for the Determination of Potential Impurities Present in Levodopa，Carbidopa，and Entacapone in Fixed Dose Combination Drug Product Using Trifunctionally Bonded Phase Ethylene Bridged Sorbent Column with Smaller Ion-Pair Reagent[J].J Liq Chromatogr Relat Technol，2015，38(10)：1 073-1 087.

[9] 歐陽櫻君，邱恒峰，賴明君，等.普拉克索治療帕金森病合并抑郁的效果及患者磁共振波譜的改變[J].廣東醫(yī)學(xué)，2014，35(15)：2 420-2 421.

[10] 邢紅霞，袁燕，劉勝，等.帕金森病大鼠模型學(xué)習(xí)記憶能力與左旋多巴的關(guān)系[J].中國組織工程研究，2014，18(7)：1 069-1 075.

[11] 李鳳，陳明，馬勛泰，等.甲磺酸雷沙吉蘭治療原發(fā)性帕金森病的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36(7)：696-699.

[12] 徐金敏，陳靜，許冉，等.合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的帕金森病患者血清胱抑素 C水平的變化[J].中華神經(jīng)科雜志，2014，47(6)：365-369.

[13] 舒海洋，李利，甄體麗，等.代謝型谷氨酸受體5拮抗劑MPEP對左旋多巴誘發(fā)異動癥大鼠行為及突觸后致密物-95表達(dá)的影響[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14(4)：463-468.

[14] HSU A，YAO H，GUPTA S，et al.Comparison of the pharmacokinetics of an oral extended-release capsule formulation of carbidopa-levodopa(IPX066) with immediate-release carbidopa-levodopa(Sinemet?)，sustained-release carbidopa-levodopa(Sinemet?CR)，and carbidopa-levodo[J].J Clin Pharmacol，2015，55(9)：995-1 003.

[15] WATERS C H，NAUSIEDA P，DZYAK L，et al.Long-Term Treatment with Extended-Release Carbidopa-Levodopa(IPX066) in Early and Advanced Parkinson’s Disease：A 9-Month Open-Label Extension Trial[J].CNS Drugs，2015，29(4)：341-350.

[16] KESTENBAUM M，F(xiàn)AH S.Safety of IPX066，an extended release carbidopa-levodopa formulation，for the treatment of Parkinson's disease[J].Exp Opin Drug Saf，2015，14(5)：761.

[17] 王丹，許瑩.在左旋多巴治療原發(fā)性帕金森病致“開-關(guān)”現(xiàn)象的控制中卡比多巴/左旋多巴的應(yīng)用及效果[J].中國臨床研究，2017，30(4)：514-517.

[18] DHALL R，KREITZMAN D L.Advances in levodopa therapy for Parkinson disease：Review of RYTARY(carbidopa and levodopa) clinical efficacy and safety[J].Neurology，2016，86(14 Suppl 1)：S13.

[19] 張婧，夏坤，梅娜，等.左旋多巴類制劑聯(lián)合應(yīng)用致睡眠增多1例[J].臨床藥物治療雜志，2015，13(1)：87-88.

[20] SENEK M，AQUILONIUS S M，ASKMARK H，et al.Levodopa/carbidopa microtablets in Parkinson’s disea-se：a study of pharmacokinetics and blinded motor assessment[J].Eur J Clin Pharmacol，2017，73(5)：563-571.

[21] 李晉，賀敬敬，易蕊，等.左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病的臨床研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16(3)：504-506.

[22] PAHWA R，LYONS K E.Outpatient titration of carbidopa/levodopa enteral suspension(Duopa)[J].Int J Neurosci，2016，127(5)：459-465.

[23] ESPAY A J，PAGAN F L，WALTER B L，et al.Optimizing extended-release carbidopa/levodopa in Parkin-son disease：Consensus on conversion from standard therapy[J].Neurol Clin Pract，2017，7(1)：86-93.

[24] OTHMAN A A，ROSEBRAUGH M，CHATAMRA K，et al.Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel Pharmacokinetics：Lower Variability than Oral Levodopa-Carbidopa[J].J Parkinsons Dis，2017，7(2)：275-278.

[25] AQUILONIUS S M，NYHOLM D.Development of new levodopa treatment strategies in Parkinson’s disease-from bedside to bench to bedside[J].Ups J Med Sci，2017，122(2)：71-77.

[26] 趙文麗.Rytary緩釋膠囊獲FDA批準(zhǔn)用于帕金森病治療[J].國際藥學(xué)研究雜志，2015，42(2)：182.

[27] MODI N B.Application of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Product Life Cycle Management.A Case Study with a Carbidopa-Levodopa Extended-Release Formulation[J].AAPS J，2017，19(3)：607-618.

[28] 高冕，黃磊，王海雷，等.縫隙連接在帕金森病大鼠模型左旋多巴誘發(fā)異動癥發(fā)生機(jī)制中的作用[J].中華神經(jīng)科雜志，2014，47(6)：375-381.

[29] 黃曉林.育陰寧神湯中藥熏蒸治療帕金森病睡眠障礙的療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2018，10(5)：64-65.

[30] 唐桂華，鄧江龍.益氣養(yǎng)陰法對運(yùn)動前期帕金森病干預(yù)作用及機(jī)理探討[J].醫(yī)藥前沿，2018，8(5)：380-381.

[31] 裴書萍.焦點(diǎn)解決模式對帕金森病人睡眠障礙及抑郁情緒的影響[J].護(hù)理研究，2016，30(30)：3 817-3 820.

[32] 王楊，蒙巍.帕金森病患者睡眠障礙臨床探析[J].哈爾濱醫(yī)藥，2016，36(4)：445-445；446.

[33] 高婷.帕金森病患者睡眠障礙現(xiàn)況調(diào)查及護(hù)理對策[J].東方食療與保健，2017，(9)：60.

[34] 穆杭.帕金森病的臨床診斷與治療干預(yù)研究[J].世界臨床醫(yī)學(xué)，2017，11(2)：17.

[35] 宋征宇，王銳，岳秉宏.糖尿病對帕金森病非運(yùn)動癥狀的影響[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2017，45(12)：40-42.

[36] 許玉珉，黑賞艷，章時(shí)杰，等.中西醫(yī)結(jié)合治療帕金森病睡眠障礙隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，35(3)：540-548.

[37] 趙耀，程云帆，蔣小玲.帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生情況及干預(yù)效果[J].福建醫(yī)藥雜志，2017，39(3)：66-67.

[38] 尤林，白撫生，韓艷麗，等.帕金森病患者睡眠障礙臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素[J].中國公共衛(wèi)生，2018，34(1)：121-122.

[39] 劉美君.帕金森病睡眠障礙多導(dǎo)睡眠圖特征及化痰解郁方治療的臨床研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[40] 陳澤鑫，洪湘隆，陳澤海.帕金森病患者睡眠障礙與運(yùn)動、非運(yùn)動癥狀的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35(3)：445-448；452.

[41] 龍翠英，鄭春玲，黃剛，等.普拉克索治療帕金森病患者非運(yùn)動癥狀的臨床價(jià)值研究[J].白求恩醫(yī)學(xué)雜志，2017，15(2)：197-198.

[42] 陳靜，李延萍.特發(fā)性快動眼期睡眠行為異常非運(yùn)動障礙的特點(diǎn)[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38(22)：2 462-2 465.

[43] 王饒瓊，高源，白雪.帕金森病非運(yùn)動癥狀的中醫(yī)藥治療進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2016，35(4)：136-138.

[44] 宋征宇，岳秉宏，谷偉.負(fù)性生活事件對帕金森病非運(yùn)動癥狀的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2 187-2 189.

[45] 楊立悅.定顫安神方治療肝腎陰虛型帕金森病睡眠障礙臨床療效觀察[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.