右美托咪定對機械通氣患兒鎮靜效果的臨床研究

李 磊 陸亞朋 朱崇峰 尚鳳偉 馬振林 李國成

周口市中心醫院兒科，河南 周口 466001

在危重癥患者的搶救和治療中，機械通氣發揮著十分重要的作用，而鎮靜無疑是機械通氣治療的重要組成部分，適宜的鎮靜可有效減輕患者的痛苦、恐懼和應激反應，增加人機協調性，有利于機械通氣時間的縮短[1-3]。而處于機械通氣的患兒，因其特殊心理特點和對陌生環境鎮靜在機械通氣患兒的的恐懼，更易出現焦慮煩躁等不良應激反應，甚至人機對抗的表現，因此救治中更為重要。目前咪達唑侖因其起效快、鎮靜作用可靠、消除半衰期短等優勢，是機械通氣患兒首選鎮靜藥物。但咪達唑侖無鎮痛作用，且治療過程中容易導致過度鎮靜、呼吸抑制、蘇醒延遲和譫妄的發生[4]。右美托咪定作為一種新型高效、高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，能產生近似自然睡眠的鎮靜作用，同時兼具鎮痛作用，對呼吸無抑制[5]。目前研究顯示其在成人機械通氣治療中，較咪達唑侖有一定的優勢[6-9]。但國內目前關于右美托咪定在18歲以下的兒童使用安全性和有效性尚不明確，且應用于機械通氣患兒的鎮靜研究報道較少，但依然被越來越多地用于兒童麻醉和重癥監護[10-15]。

本研究將右美托咪定用于機械通氣患兒的鎮靜治療，并與咪達唑侖進行對比，對其鎮靜效果及不良反應等方面進行觀察分析，以期為右美托咪定在兒科鎮靜應用上提供更多理論依據。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2013-03—2017-03就診于周口市中心醫院PICU，需行機械通氣輔助治療并需鎮靜的患兒120例，采用隨機數字表分為觀察組和對照組各60例，觀察組應用右美托咪定鎮靜，對照組采用咪達唑侖鎮靜。觀察組男32例，女28例，年齡(6.5±1.2)歲；其中重癥肺炎25例，ARDS 20例，重癥哮喘15例。對照組男31例，女29例，年齡(6.6±1.3)歲；其中重癥肺炎27例，ARDS 21例，重癥哮喘12例。2組患者性別、年齡及疾病種類間無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：(1)所有患兒符合機械通氣輔助治療標準[16]；(2)需進行機械通氣時間>48 h；(3)患兒均具有語言能力。排除標準：(1)合并嚴重先天性心臟病，嚴重心臟傳導阻滯，嚴重肝、腎等臟器損傷；(2)智力發育異常或肢體癱瘓；(3)對鎮靜藥物過敏；(4)顱腦、心臟手術及血流動力學不穩定需血管活性藥維持的患者。本研究經本院倫理委員會審批，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2研究方法觀察組：首先給予負荷劑量0.5 μg/kg鹽酸右美托咪啶(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，規格：2 mL：200 μg)，靜脈泵入10 min，之后以0.2 ～0.7 μg/(kg·h)的速度維持靜脈泵入。對照組：首先給予負荷劑量0.05 mg/kg咪達唑侖(徐州恩華藥業集團有限責任公司生產，規格：2 mL：10mg)，靜脈泵入1 min，之后以0.02～0.2 mg/(kg·h)的速度維持靜脈泵入。2組患兒根據Ramsay評分調整泵入鎮靜藥泵速，使Ramsay評分維持在3～4分。同時2組患兒均加用鎮痛藥芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司生產，規格：2 mL：0.1 mg)，以0.4～2 μg/(kg/ h)的速度泵入，并根據FPS鎮痛評分調整芬太尼劑量，使FPS鎮痛評分維持在0～1分。

1.3觀察指標記錄比較2組患兒鎮靜藥物起效時間即從用藥開始到Ramsay評分為3～4分所需時間，停藥后喚醒時間。Ramsay鎮靜評分(Ramsay Scale，RSS)：1 分—不安靜，煩躁；2 分—安靜，合作；3 分—嗜睡，對指令有反應；4 分—嗜睡，刺激反應敏捷；5 分—嗜睡，刺激反應遲鈍；6 分—嗜睡，刺激無反應。并且比較2組患兒達到鎮痛滿意，芬太尼的使用劑量。FPS(Faces Pain Scale，FPS)鎮痛評分：0 分—不痛，1 分—微痛，2 分—有些痛，3 分—很痛，4 分—疼痛劇烈，5 分—疼痛難忍。

對2組患兒在用藥前和用藥起效后的心率(heart rate，HR)、呼吸頻率(Respiratory rate，RR)、平均動脈血壓(mean artery pressure，MAP)、脈搏血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SpO2)進行分析比較。

對2組患兒不良反應發生率進行分析比較。不良反應包括：(1)心血管系統，鎮靜期間HR低于用藥前20%或發生Ⅱ度-Ⅱ型及以上房室傳導阻滯，MAP低于用藥前30%；SpO2低于用藥前3%；(2)消化系統，鎮靜期間出現惡心、嘔吐；(3)呼吸系統，停藥撤機后出現呼吸抑制(呼吸頻率<10 次/min )；(4)神經系統，采用pCAM-ICU，對患兒進行譫妄評估。記錄2組患兒PICU時間及機械通氣時間，并進行比較分析。

2 結果

2.1 2組患兒鎮靜鎮痛情況比較2組患兒鎮靜效果顯示：達到鎮靜滿意時間觀察組較對照組明顯減少(P<0.05)；同時停用鎮靜藥物后，觀察組喚醒所需時間也較對照組明顯下降(P<0.05)。另外2組患者鎮痛比較顯示，觀察組達到鎮痛滿意所需芬太尼的使用劑量較對照組明顯減少(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒鎮靜鎮痛情況比較

2.2組患兒用藥前后HR、RR、MAP及SpO2比較2組患兒鎮靜藥使用后HR、RR、MAP的數值較未使用鎮靜藥前均顯著下降(P<0.05)，而SpO2較未使用鎮靜藥前有明顯上升(P<0.05)；鎮靜藥使用前2組患兒HR、RR、MAP、SpO2的比較無明顯差異(P>0.05)；鎮靜藥使用后，觀察組HR較對照組有明顯下降(P<0.05)，但其他指標2組間比較無明顯差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組患兒用藥前后HR、RR、MAP及SpO2比較

注：用藥后與用藥前相比，*P<0.05；觀察組與對照組相比#P<0.05

2.3 2組患兒不良反應發生率比較觀察組中心血管系統的不良反應(心動過緩或低血壓)發生率較對照組明顯較少(P<0.05)；對照組消化系統的不良反應(惡心、嘔吐)發生率較觀察組明顯增加(P<0.05)；觀察組呼吸抑制發生率較對照組顯著減少(P<0.05)；觀察組譫妄發生率顯著減少對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患兒不良反應發生率比較 [n(%)]

2.4 2組患兒入住PICU時間及機械通氣時間比較2組患兒入住PICU時間及機械通氣時間均無明顯差異(P>0.05)。

表4 2組患兒入住PICU時間及機械通氣時間比較

3 討論

右美托咪定與α1、α2腎上腺素能受體結合比例約為1：1 600[17]，因此是一種選擇性極高的α2受體激動劑。不同于苯二氮類鎮靜藥物，其鎮靜機制主要是通過激活位于腦干藍斑核中的α2受體，而產生擬睡眠的鎮靜作用[18]，另外右美托咪定還可抑制脊髓背角痛覺神經電活動而產生鎮痛作用，它是目前唯一兼具鎮靜與鎮痛作用的藥物[19，37-40]。此外，目前的研究證實該藥對呼吸抑制的作用非常小，同時引起停藥后患者發生譫妄的比例也非常低[20，41-45]。目前國內外均有研究報道，右美托咪定較咪達唑侖達到鎮靜滿意所需時間明顯縮短[21-23]。

有研究顯示，用藥后短時間內，右美托咪定的鎮靜評分明顯高于咪達唑侖[24，46-49]。這與本研究的結果相似。但有研究報道顯示，右美托咪定與咪達唑侖達到鎮靜滿意所需時間無明顯差異[25，50-53]。張寶成等[26]通過對比研究缺認為咪達唑侖鎮靜起效快于右美托咪定。這可能與初始給藥劑量、給藥速度相關。故有待進一步研究采取標準化的給藥方式，對該結論進行深入探討。此外，有研究報道，右美托咪定較咪達唑侖可明顯較少舒芬太尼的使用劑量[27，54-58]。研究也發現，因右美托咪定兼具鎮痛作用，可使鎮痛藥物芬太尼的使用劑量得以明顯的減少[28-30，59-60]，這樣便會降低聯合用藥引起不良反應的發生率，但是本研究未進行單獨使用右美托咪定與右美托咪定聯合芬太尼間鎮痛效果及藥物所需使用劑量的比較研究，故右美托咪定是否可取代芬太尼所起到的鎮痛作用，單獨使用尚待進一步研究證實[61-63]。

本研究對右美托咪定使用前后患者基本生命體征變化進行分析表明，右美托咪定的使用可顯著降低患者HR、RR、MAP的數值，而顯著提高患者SpO2。這表明右美托咪定可顯著改善患者的應激狀態和交感神經的興奮，且其改善患者應激狀態的作用于咪達唑侖相當[31-32]。這與目前報道基本一致。另外，既往研究證實，右美托咪定可較咪達唑侖有效降低患兒血漿中促腎上腺皮質激素和去甲腎上腺素的水平[33-34]。

在不良反應發生的比較上，右美托咪定整體上引起的不良反應發生率較咪達唑侖明顯降低，尤其在引起呼吸抑制與譫妄方面，本研究中應用右美托咪定的患兒僅均有1例發生呼吸抑制或譫妄，且不排除芬太尼的影響，較咪達唑侖組有著極為顯著的降低。

農鳳秋等[35-36]研究發現，應用右美托咪定較咪達唑侖會明顯降低患兒機械通氣時間與入住PICU的時間。

而本研究中，2組患兒機械通氣時間與入住PICU的時間無明顯差異。這可能與疾病譜的構成有關，本研究認為鎮靜雖可能對機械通氣與入住PICU的時間有著一定的影響，但是與患兒疾病的嚴重程度更加相關。也可能與研究中樣本量尚較小，可能會使結果產生一定的偏倚相關。故究竟右美托咪定可否減少機械通氣與入住PICU的時間尚待進一步多中心大樣本的研究去證實。

[1] GARRETT K M.Best Practices for Managing Pain，Sedation，and Delirium in the Mechanically Ventilated Patient[J].CritCare Nurs Clin North Am，2016，28(4)：437-450.DOI：10.1016/j.cnc.2016.07.004.

[2] 陳淑云，陸宇翔，儂光彪，等.ICU機械通氣患者的鎮靜鎮痛治療觀察[J].中國實用醫藥，2008，3(28)：87-88.

[3] 黃佳星.右美托咪定聯合丙泊酚對ARDS機械通氣患者應激水平及炎性因子的影響[J].實用藥物與臨床，2018，(1)：35-39.

[4] LU X，LI J，LI T，et al.Clinical study of midazolam sequential with dexmedetomidine for agitated patients undergoing weaning to implement light sedation in inten-sive care unit[J].Chin J Traumatol，2016，19(2)：94-96.

[5] EBERT T J，HALL J E，BARNEY J A，et al.The effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans[J].Anesthesiology，2000，93(2)：382-394.

[6] ANDREOLIO C，PIVA J P，BALDASSO E，et al.Prolonged Infusion of Dexmedetomidine in Critically-ill Children[J].Indian Pediatr，2016，53(11)：987-989.

[7] 郭豐，王琦，嚴春燕，等.不同鎮靜方案在感染性休克患者中的臨床應用觀察[J].中華醫學雜志，2016，96(22)：1 758-1 761.

[8] RIKER R R，SHEHABI Y，BOKESCH P M，et al.Dexmedetomidine vs midazolamfor sedation of critically ill patients：a randomized trial[J].JAMA，2009，301(5)：489-499.

[9] NELSON S，MUZYK A J，BUCKLIN M H，et al.Defining the Role of Dexmedetomidine in the Prevention of Delirium in the Intensive Care Unit[J].Biomed Research International，2015，2015(6)：1-7.

[10] YAO Y，QIAN B，LIN Y，et al.Intranasal dexmedetomidine premedication reduces minimum alveolar concentration of sevoflurane for laryngeal mask airway insertion and emergence delirium in children：a prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Paediatr Anaesth，2015，25(7)：492-498.

[11] IBACACHE M E，MUOZ H R，BRANDES V，Morales AL.Single-dose dexmedetomidine reducesagitation after sevoflurane anesthesia in children[J].Anesth Analg，2004，98(4)：60-63.

[12] GULER G，AKIN A，TOSUN Z，et al.Singledose dexmedetomidine reduces agitation and provides smooth extubation after pediatric adenotonsillectomy[J].Paediatr Anaesth，2005，15(5)：762-766.

[13] TOBIAS J D，BERKENBOSCH J W.Initial experience with dexmedetomidine in paediatric-aged patients[J].Paediatr Anaesth，2002，12(1)：171-175.

[15] MASON K P，LERMAN J.Reviewarticle：dexmedetomidine in children：current knowledge and future applications[J].Anesth Analg.2011，113(9)：1 129-1 142.

[16] 中華醫學會重癥醫學分會.機械通氣臨床應用指南(2006)[J].中華危重病急救醫學，2007，19(2)：65-72.

[17] GERLACH A T，MURPHY C V，DASTA J F.An updated focused review of dexmedetomidine in aduRs.Ann Pharmacother，2009，43(12)：2 064-2 074.

[18] EBERT T J，HALL J E，BARNEY J A，et al.The eff-ects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans[J].Anesthesiology，2000，93(2)：382-394.

[19] LIN Y T，LAN K M，WANG L K.et al.Incidence，risk factors，and phenomenological characteristics of postoperative delirium in patients receiving intravenous patient-controlled analgesia：a prospective cohort study[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2016，(12)：3 205-3 212.

[20] PENG W，SHIMIN S，HONGLI W，al et.Delirium Risk of Dexmede to midineand Midazolamin Patients Treatedwith Postoperative Mechanical Ventilation：a Meta-analysis[J].Open Med(Wars).2017，12(1)：252-256.

[21] LIUH C，LIAN Q Q，WU F F，et al.Population Pharmacokinetics of Dexmedetomidine After Short Intravenous Infusionin Chinese Children[J].Eur J Drug MetabPharmacokinet，2017，42(2)：201-211.

[22] JO Y Y，LEE D，JUNG W S，et al.Comparison of Intravenous Dexmedetomidine and Midazolam for Bispectral Index-Guided Sedation During Spinal Anesthesia[J].Med Sci Monit，2016，22(3)：3 544-3 551.

[23] CHUN E H，HAN M J，BAIK H J，et al.Dexmedetomidine-ketamine versus Dexmedetomidine-midazolam-fentanyl for monitored anesthesia care during chemo-port insertion：a Prospective Randomized Study[J].BMC Anesthesiol，2016，16(1)：49.

[24] RUOKONEN E，PARVIAINEN I，JAKOB SM，et al.Dexmedetomidine versus propofol/midazolam for long-term sedation during mechanical ventilation[J].Intensive Care Med，2009，35(2)：282-290.

[25] 王舜堯，祝利華.右美托咪定和咪達唑侖復合芬太尼對ICU術后機械通氣患者鎮靜的影響[J].實用藥物與臨床，2014，17(3)：308-310.

[26] 張寶成，鐘志越，李宏治，等.右美托咪定與咪達唑侖對危重病患者鎮靜效果的比較[J].中國臨床醫學，2012，19(3)：290-292.

[27] YU C，LI S，DENG F，et al.Comparison of dexmedetomidine/fentanyl with midazolam/fentanyl combination for sedation and analgesia during tooth extraction[J].International Journal of Oral & Maxillofacial Surgery，2014，43(9)：1148-53.

[28] AYDOGAN M S，KORKMAZ M F，OZGüL U，et al.Pain，fentanyl consumption，and deliriuminadolescentsafterscoliosis surgery：dexmedetomidinevs midazolam[J].Paediatr Anaesth，2013，23(5)：446-452.

[29] YU J M，LU Y，DONG C S，et al.Effect of intravenousdexmedetomidine-midazolamonfentanyl-inducedcou-gh[J].Ir J Med Sci，2014，183(3)：513.

[30] 申榮，王世端，黃輝，等.右美托咪定與咪達唑侖對老年患者呼吸抑制時異丙酚EC(50)的影響[J].中華臨床醫師雜志(電子版)，2014，8(3)：78-81.

[31] DEY S，KUMAR M.Comparison of pretreatment withdexmede to midinewithmidazolamforpreventionofetomi date-inducedmyoclonus and attenuationofstress respon-se atintubation：A randomizedcontrolled study[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol.2018，34(1)：94-98

[32] JING Z，HAI-LAN H E.Effect of goal directed sedation with dexmedetomidine on the stress response and inflamma-tion response in children undergoing mechanical ventilation[J].2016，13(5)：73-76；77.

[33] PROMMER E.Review article：dexmedetomidine：does it have potential in palliative medicine?[J].American Journal of Hospice & Palliative Care，2011，28(4)：276-83.

[34] KUTANIS D，ERTURK E，BESIR A，et al.Dexmedetomidine acts as an oxidative damage prophylactic in rats exposed to ionizing radiation[J].Journal of Clinical Anesthesia，2016，34：577-585.

[35] 農鳳秋，桂見軍，陳建江，等.右美托咪定與咪達唑侖在PICU機械通氣患兒鎮靜效果的比較研究[J].國際呼吸雜志，2016，36(10)：763-766.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2016.10.011.

[36] PENG W，SHIMIN S，HONGLI W，al et.Delirium Risk of Dexmedetomidine and Midazolamin Patients Treatedwith Postoperative Mechanical Ventilation：a Meta-analysis[J].Open Med(Wars)，2017，12：252-256.

[37] 鄺鷹.右美托咪定應用于手術麻醉和鎮痛的研究進展[J].醫學綜述，2016，22(14)：2 822-2 824.

[38] 黃唯，何虹，王春林.右美托咪定與異丙酚聯合地佐辛對老年婦科手術麻醉作用的研究[J].中國臨床醫生雜志，2017，45(4)：82-84.

[39] 張鑫，吳秀英.不同劑量右美托咪定對焦慮患者情緒及記憶影響的比較[J].中國醫科大學學報，2016，45(3)：218-221；226.

[40] 黃卓梅，黃建華，紀浩聰，等.右美托咪定鼻腔內給藥對婦科腹腔鏡手術患者眼內壓的影響[J].廣西醫科大學學報，2018，35(1)：94-96.

[41] 陶廣華，李衛，劉文值.右美托咪定圍術期應用的研究進展[J].中國藥房，2017，28(5)：706-710.

[42] 譚鑫，高玉鐳，王東辰，等.右美托咪定對老年人工關節置換術后譫妄的影響[J].中國矯形外科雜志，2017，25(21)：2 009-2 011.

[43] 熊興龍，楊劍.右美托咪定神經保護作用及其機制的研究進展[J].貴州醫藥，2016，40(6)：663-665.

[44] 關正，劉琳，官彬，等.靜脈輸注右美托咪定聯合規律性問斷硬膜外注射分娩鎮痛療效分析[J].實用婦產科雜志，2016，32(3)：225-228.

[45] 李智奇，劉東輝，王錫麗，等.右美托咪定對動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者心血管功能的影響[J].現代中西醫結合雜志，2017，26(17)：1 929-1 931.

[46] 吳啟騁，劉鴻芹，方軍.右美托咪定對胃腸手術全麻患者蘇醒期恢復及血流動力學的影響[J].中華全科醫學，2017，15(2)：213-216.

[47] 紀淑敏.右美托咪定減少術后惡心嘔吐的研究進展[J].同濟大學學報(醫學版)，2018，39(1)：129-132.

[48] 喬海峰，陳宏志.右美托咪定預防七氟醚麻醉下麥粒腫手術小兒蘇醒期躁動的研究[J].中國醫科大學學報，2016，45(9)：843-847.

[49] 張科，陳祖棋，齊磊，等.右美托咪定用于無痛纖支鏡檢查的效果評價[J].實用醫院臨床雜志，2018，15(1)：175-177.

[50] 胡瀟，付海濱，張旭.靜脈注射不同劑量右美托咪定對全喉切除術后患者嗆咳和躁動的影響[J].復旦學報(醫學版)，2016，43(5)：586-590.

[51] 王翠娟，李培杰，王曉琴，等.右美托咪定聯合亞低溫對膿毒癥大鼠炎癥反應的影響[J].蘭州大學學報(醫學版)，2016，42(6)：25-30.

[52] 魏棟，張暉，袁琳淞，等.右美托咪定對不同濃度羅哌卡因腋路臂叢神經阻滯效果的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2016，21(10)：1 173-1 177.

[53] 李剛，劉彥濤，呂小靜，等.右美托咪定對腹腔鏡全子宮切除術中麻醉深度及蘇醒期不良反應的影響[J].河北醫藥，2016，38(18)：2 799-2 801.

[54] 孫雯，陳薈先，于穎群.羥考酮聯合右美托咪定用于老年患者椎體成形術麻醉效果[J].臨床軍醫雜志，2018，46(2)：156-158；162.

[55] 李泰平，唐安.右美托咪定用于眼部整形手術中的臨床觀察[J].中國美容整形外科雜志，2016，27(5)：304-306.

[56] 韓慶波.右美托咪定對七氟烷麻醉后認知功能及相關細胞因子含量的影響[J].海南醫學院學報，2016，22(11)：1 156-1 159.

[57] 楊洋，方麗萍，卞清明.羥考酮復合右美托咪定抑制芬太尼誘發的咳嗽反射[J].江蘇大學學報(醫學版)，2018，28(1)：82-85.

[58] 張繼晨，孟瑞霞，韓威利，等.右美托咪定聯合持續氣道正壓通氣對老年開胸手術患者肺組織氧化應激及炎癥反應影響[J].武漢大學學報(醫學版)，2016，37(1)：97-100.

[59] 沈菲，蘇晞，劉成偉，等.右美托咪定在主動脈夾層術前低氧血癥未行機械通氣患者中的應用[J].中國心血管病研究，2016，14(1)：71-74.

[60] 王桂平.鹽酸右美托咪定在日間手術的應用現狀及研究進展[J].河北醫科大學學報，2016，37(2)：246-248.

[61] 吳凡，梁濤，丁翠霞.右美托咪定復合舒芬太尼對小兒鼾癥手術全麻蘇醒期躁動的影響[J].內蒙古醫科大學學報，2017，39(3)：264-266.

[62] 周家龍，梁啟勝.右美托咪定肺保護的研究進展[J].中華全科醫學，2016，14(8)：1 386-1 388.

[63] 王鵬，蔡捍東，趙志丹，等.BIS監測下不同劑量右美托咪定用于剖宮產手術鎮靜的效果觀察[J].中國醫刊，2017，52(6)：93-96.