術(shù)前胰島素水平對非糖尿病膠質(zhì)細胞瘤預(yù)后的預(yù)測價值

馮清林 范仕兵△ 趙 銳 胡建娥 冉住國

重慶三峽中心醫(yī)院 1)神經(jīng)外科 2)臨床檢驗科，重慶 404000

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其中膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)約占50%，男性發(fā)病率高于女性，5 a期生存率約5%[1-3]。膠質(zhì)瘤好發(fā)于腦實質(zhì)內(nèi)，呈浸潤性生長，預(yù)后差，病死率、復(fù)發(fā)率高[4]。研究顯示，患者即使接受最新的診斷及治療方案，預(yù)后仍然很差，中位生存期約18個月[5-7]。其原因可能與個體差異、腫瘤生長的機制、臨床誤診、治療方案不標準有關(guān)[8-11]。研究表明，2型糖尿病與膠質(zhì)瘤的預(yù)后有關(guān)，其機制的研究主要是針對2型糖尿病及代謝綜合征患者，可能與高胰島素血癥、胰島素抵抗以及胰島素樣生長因子-1(IGF-1)增加有關(guān)[12-13]。但相關(guān)血糖指標(空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白)的研究存在不一致的結(jié)果，可能與選擇的隊列中有或無糖尿病的膠質(zhì)瘤患者有關(guān)[14-17]。基于假設(shè)血清胰島素與膠質(zhì)瘤存在相關(guān)性，本研究探討血清胰島素水平對非糖尿病膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的判斷價值，以無進展生存時間做前瞻性研究。

1 資料和方法

1.1臨床資料選擇2010—2017年重慶三峽中心醫(yī)院治療的286例膠質(zhì)瘤患者，其中216例非糖尿病膠質(zhì)瘤患者納入研究。患者治療前測定血糖指標，治療后隨訪時間為術(shù)后至2017-12。216例膠質(zhì)母細胞瘤患者行手術(shù)治療，術(shù)后行標準輔助治療。納入標準：(1)有頭暈、頭痛、惡心嘔吐、癲癇、視力減退、復(fù)視、肢體運動障礙、語言功能障礙、面癱、共濟失調(diào)、精神癥狀、視乳頭水腫、眼球運動障礙、偏癱、病理反射陽性等臨床癥狀，臨床診斷為膠質(zhì)瘤；(2)行手術(shù)切除，病理檢查證實為GBM；(3)即往無重要器官疾病。排除標準：(1)術(shù)前急性或慢性肝炎、甲狀腺功能異常、肝腎系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病及免疫抑制劑藥物治療史、高血壓、心臟疾病史；(2)術(shù)前進行過化療、放療等。按1：2比例匹配年齡、血脂、體重指數(shù)的健康者為對照組，比較2組臨床資料及血糖指標。本研究經(jīng)本院倫理委員會同意，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2隨訪隨訪時間終點為疾病進展或死亡，無疾病進展和死亡為刪失數(shù)據(jù)。無進展生存定義為腫瘤患者從接受治療開始至觀察到疾病進展或發(fā)生任何原因的死亡。中位隨訪時間4.16 a。根據(jù)美國癌癥分期聯(lián)合委員會臨床TNM分期，疾病進展(復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)定義為隨訪中發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)患者根據(jù)病灶切除或穿刺病理檢查證實；遠處轉(zhuǎn)移主要依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)合核醫(yī)學(xué)骨掃描以及隨訪期間轉(zhuǎn)移病灶情況綜合判定。

1.3生化檢測研究對象均于治療前采集血樣。入院后晨起空腹安靜狀態(tài)下抽取肘前靜脈血，每5 mL置于兩管未加抗凝劑的采血管中，-80 ℃保存?zhèn)溆谩Ｑ菣z測采用日產(chǎn)7600-020全自動生化分析儀進行檢測；血清胰島素采用德國拜爾公司生產(chǎn)的ADVIA Centaur全自動化學(xué)發(fā)光儀進行檢測；糖化血紅蛋白采用美國BIO-RAD VARIANTⅡ糖化血紅蛋白儀的高效液相色譜法測定；計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IRI)=(空腹血糖mmol/L×空腹胰島素mU/L)/22.5。

1.4血清胰島素截斷值及無進展生存時間分析采用ROC曲線計算血清胰島素截斷值，以胰島素最佳節(jié)點，分為高低2組，比較2組病例因素；Kaplan-Meier分析2組無進展生存時間，比較胰島素與PFS的關(guān)系；COX風(fēng)險比例模型分析PFS相關(guān)因素。

2 結(jié)果

2.1臨床特征286例膠質(zhì)瘤患者中30例術(shù)前行新輔助化療，29例診斷為糖尿病，8例肝腎功能異常，3例飲酒及藥物濫，均排除出研究。共216例非糖尿病膠質(zhì)瘤患者納入研究，患者臨床特征與對照組比較，見表1。216例膠質(zhì)瘤患者均行手術(shù)治療(39%行活檢術(shù)，61%行腫瘤切除術(shù))，術(shù)后行標準輔助治療：(1)標準放療方案：總劑量54～60 Gy，每次分割劑量1.8～2.0 Gy；(2)化療為標準的Stupp方案：同步放療期間，每日口服替莫唑胺(TMZ)75 mg/m2，輔助化療期間，以5/28標準方案進行，TMZ 150～200 mg/m2，常規(guī)6個周期。

2.2 2組血糖指標比較與健康對照組比較，膠質(zhì)瘤組空腹血糖及胰島素差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IRI)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 ROC截斷值216例非糖尿病膠質(zhì)瘤患者外周血空腹胰島素水平(9.5±4.6)mU/L，以外周血胰島素為因素變量，進展狀況為狀態(tài)值，繪制ROC曲線，ROC曲線下面積為0.79，當(dāng)胰島素=10.3 mU/L時，其約登指數(shù)為最大值0.51，特異性為71.4%，敏感性為80%。本研究采用10.3為截斷值。見圖1。

表1 膠質(zhì)瘤患者臨床特征與對照組比較

表2 膠質(zhì)瘤患者與對照組血糖指標比較

圖1 評估患者進展情況的ROC曲線

2.4胰島素高低2組臨床資料及無進展生存時間比較2組比較，性別及年齡比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，腫瘤分期、進展與否差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。中位隨訪時間4.16 a，膠質(zhì)瘤組中55例(25.4%)出現(xiàn)進展(復(fù)發(fā))情況，至隨訪結(jié)束因疾病導(dǎo)致死亡13例(6%)。Kaplan-Meier以胰島素為因素值分析2組無進展時間，生存率組間Log-Rank檢驗(P<0.05)，高胰島素組預(yù)后差。見圖2。

表3 膠質(zhì)瘤患者空腹胰島素與臨床特征的關(guān)系 [n(%)]

圖2 術(shù)前胰島素高低2組無進展生存時間比較

2.5影響PFS的單因素及多因素分析COX單因素分析顯示，與PFS相關(guān)(P<0.05)的有腫瘤分級(HR=1.37，95%CI1.08～1.76)、空腹胰島素(HR=2.11，95%CI1.19～3.77)。見表4。COX多因素分析顯示，與PFS(P<0.05)相關(guān)的有腫瘤分級(HR=1.31，95% CI 1.03～1.65)、空腹胰島素(HR=1.98，95%CI1.06～3.69)。見表5。

3 討論

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，具有復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差等的特點，且預(yù)后受多個因素影響。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素對于腫瘤細胞具有促進細胞增殖的作用，對其機制的研究表明，二甲雙胍類降糖藥通過降低胰島素水平，改善胰島素抵抗，有效改善腫瘤患者的預(yù)后[18-20]。目前，相關(guān)文獻大部分集中其與糖代謝之間的關(guān)系，而研究非糖尿病膠質(zhì)瘤患者和糖代謝之間的關(guān)系極少[21]。因此，本研究探討血清胰島素水平為非糖尿病膠質(zhì)瘤患者的獨立預(yù)后因素，進一步證實血清胰島素對膠質(zhì)瘤的影響，為膠質(zhì)瘤的治療提供指導(dǎo)。

本研究中血糖指標的檢測表明，216例膠質(zhì)瘤組與對照組具有可比性，符合我們研究的標準，二者空腹血糖及胰島素比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IRI)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明膠質(zhì)瘤組空腹血糖、胰島素高于對照組；術(shù)前高空腹血糖及胰島素導(dǎo)致HOMA-IRI增加，與相關(guān)研究相符[22]。由于缺乏與膠質(zhì)瘤的關(guān)聯(lián)，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，糖化血紅蛋白水平被排除在隨后的分析中；血糖對膠質(zhì)瘤預(yù)后的影響報道較少，本研究血糖水平主要用來篩除納入的研究對象，我們對空腹胰島素水平作進一步的研究。胰島素是一種生長因子，促進DNA合成，引起上皮細胞增生，促進腫瘤生長的作用[23]。胰島素水平的升高，能降低胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的合成，使游離IGF-I增加，從而抑制細胞的凋亡，刺激細胞增殖，導(dǎo)致腫瘤生長[24-25]。本研究通過ROC曲線計算術(shù)前胰島素水平對非糖尿病膠質(zhì)瘤患者無進展生存時間的截斷值，胰島素=10.3 mU/L為最佳節(jié)點，以截斷值分為高低2組，2組性別及年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，患者的腫瘤分期、進展與否差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Kaplan-Meier以胰島素為因素分析2組無進展時間，高胰島素組30例(34%)進展，低胰島素組25例(20%)進展；生存率組間Log-Rank檢驗表明，胰島素水平對膠質(zhì)瘤的發(fā)生及發(fā)展有明顯關(guān)系，胰島素越高，膠質(zhì)瘤惡性程度越高，進展越快，預(yù)后越差。COX單因素分析顯示，與PFS相關(guān)的有腫瘤分級、空腹胰島素；COX多因素分析顯示，與PFS相關(guān)的有腫瘤分級、空腹胰島素，表明空腹胰島素水平為術(shù)前非糖尿病膠質(zhì)瘤患者的獨立預(yù)后危險因素。

表4 COX風(fēng)險比例模型單因素臨床病例變量對膠質(zhì)瘤患者無進展生存率分析 [n(%)]

表5 COX風(fēng)險比例模型多因素臨床病例變量對膠質(zhì)瘤患者無進展生存率的分析

術(shù)前胰島素水平與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后相關(guān)，合理的生活方式或胰島素靶向藥物的干預(yù)可能成為提高膠質(zhì)瘤治療效果的策略。但本研究樣本量不足，導(dǎo)致統(tǒng)計效應(yīng)的減弱，因此，建立以胰島素作為膠質(zhì)瘤預(yù)后的最終指標，需要更多的前瞻性研究以及詳細的實驗性檢查。本研究初步探討了術(shù)前胰島素水平對膠質(zhì)瘤預(yù)后的判斷價值，為下一步的研究提供了重要的依據(jù)。

[1] 方艷偉，劉力強，邱文娜，等.EphA2及其配體EphrinA1在惡性腦膠質(zhì)瘤中的表達與血管生成的關(guān)系[J].中國腫瘤臨床，2013，40(18)：1 111-1 115.

[2] SZOPA W，BURLEY T A，KRAMER-MAREK G，et al.Diagnostic and therapeutic biomarkers in glioblasto-ma：Current Status and Future Perspectives[J].Biomed Res lnt，2017，2017：8013575.

[3] 張倩，徐文茂.蓽茇酰胺對膠質(zhì)瘤細胞的影響[J].臨床檢驗雜志，2017，6(1)：61-64.

[4] LI Y，HOU M，LU G，et al.The Prognosis of anti-Angiogenesis treatments combined with standard therapy for newly diagnosed glioblastoma：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J].PLoS One，2016，11(12)：1 682-1 686.

[5] ZHAO S，CAI J，LI J，et al.Bioinformatic profiling identifies a glucose-related risk signature for the malignancy of glioma and the survival of patients[J].Mol Neurobiol，2016，11(12)：632-637.

[6] ALKAN A，KOKSOY E B，UTKAN G.Albumin to globulin ratio，a predictor or a misleader[J].Ann Oncol，2015，26(2)：443-444.

[7] KUHNT D，BECKER A，GANSLANDT O，et al.Correlation of the extent of tumor volume resection and patient survival in surgery of glioblastoma multiforme with high-field in surgery of glioblastoma multifotme with high-field intraoperative MRI guidance[J].Neuro Oncol，2011，13(12)：1 339-1 348.

[8] LEE Y J，KIM W R，HAN J，et al.Prognostic Impact of immunonutritional status changes during preoperative chemoradiation in patients with rectal cancer[J].Ann Coloprotol，2016，32(6)：208-214.

[9] PRIETO I，MONTERMUINO S，LUNA J，et al.The role of immunonutritional support in cancer treatment：Current evidence[J].Clin Nutr，2017，36(6)：1 457-1 464.

[10] AZAB B，KEDIA S，SHAH N，et al.The value of the pretreatment albumin/globulin ration in predicting the long-term survival in colorectal cancer[J].Int J Colorectal Dis，2013，28(12)：1 629-1 636.

[11] 李越.多種生化指標檢驗在脂肪肝診斷中的應(yīng)用價值[J].臨床檢驗雜志，2017，6(1)：141-142.

[12] WEI X，GAOJ，ZHAN C，et al.Liposome-based glioma targeted drug delivery enabled by stable peptide ligands[J].J Control Release，2015，218：13-21.

[13] SHIEH F K，WANG S C，YEN C L，et al.Imparting functionality to biocatalysts via embedding enzymes into nanoporous materials by a de novo approach：size-selective sheltering of catalase in metal-organic framework microcrystals[J].Am Chem Soc，2015，137(13)：4 276-4 279.

[14] TAGHAVI S，NIA A H，ABNOUS K，et al.Polyethylenimine-functionalized carbon nanotubes tagged with AS1411 aptamer for combination gene and drug delivery into human gastric cancer cells[J].Int J Pharm，2017，516(12)：301-312.

[15] JALOTA A，KUMAR M，DAS B C，et al.A drug combination targeting hypoxia induced chemoresistance and stemness in glioma cells[J].Oncotarget，2018，9(26)：18 351-18 366.

[16] RAHMAN M，REYNER K，DELEYROLLE L，et al.Neurosphere and adherent culture conditions are equivalent for malignant glioma stem cell lines[J].Anat Cell Biol，2015，48(17)：2 501-2 505.

[17] MELLMAN I，COUKOS G，DRANOFF G，et al.Cancer immunotherapy comes of age[J].Nature，2011，480(7378)：480-489.

[18] SHOJI F，MORODOMI Y，AKAMINE T，et al.Predictive impact for postoperative recurrence using the preoperative prognostic nutritional index in pathological stage I non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2016，98(3)：15-21.

[19] HO A L，KOCH M J，TANAKA S，et al.Impact of histopathological transform and overall survival in patients with progressive anaplastic glioma[J].J Clin Neurosci，2016，31：99-105.

[20] PUCKO E，MATYJA E，KORONKIEWICZ M，et al.Potent Antitumour Effects of Novel Pentabromobenzylisothioureas Studied on Human Glial-derived Tumour Cell Lines[J].Anticancer Res，2018，38(5)：2 691-2 705.

[21] TOMS S A，TAPINOS N.Recent advances in the treatment of gliomas-comprehensive brain tumor center[J].R I Med J，2017，100：43-46.

[22] PEREZ-BETETA J，MARTINEZ-GONZALEZ A，MOLONA D，et al.Glioblastoma：does the pre-treatment geometry matter? A postcontrast T1 MRI-based study[J].Eur Radiol，2017，27(3)：1 096-1 104.

[23] TOBERT C M，HAMITON-REEVES J M，NORIAN L A，et al.The Emerging Impact of Malnutrition on Surgical Patients：Literature Review and Potential Implications on Cystectomy for Bladder Cancer[J].J Urol，2017，198(3)：511-519.

[24] HUNG A L，GARZON-MUVDI T，LIM M.Biomark-ers and immunotherapeutic Ttargets in Glioblastoma[J].World Neurosurg，2017，102(16)：494-506.

[25] NOBLE F，HOPKINS J，CURTIS N，et al.The role of systemic inflammatory and nutritional blood-borne markers in predicting response to neoadjuvant chemotherapy and survival in esophagogastric cancer[J].Med Oncol，2013，30(3)：596-605.