復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者急性發(fā)作期血清尿酸與肌酐的水平變化及意義

劉 芳 趙興軍 孟 穎 劉志輝 劉君玲

濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，主要表現(xiàn)為病灶的空間多發(fā)性和時間多發(fā)性，其中免疫介導(dǎo)因素發(fā)揮關(guān)鍵的作用[1]。血清尿酸(UA)是體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物，具有清除自由基和抗氧化的作用，這種作用能抑制MS的發(fā)病機(jī)制。目前研究認(rèn)為，MS患者UA水平降低，但UA水平與MS活動性、性別的相關(guān)性仍存在爭議[2]。既往研究顯示，血清肌酐(SCr)的濃度可衡量多種以肌萎縮為特征的神經(jīng)肌肉疾病患者運(yùn)動障礙的程度，如肯尼迪病[3]，但對MS患者SCr水平的研究較少。本研究主要探討復(fù)發(fā)緩解型MS患者急性發(fā)作期血清UA、SCr水平的變化及意義，以及高尿酸血癥與MS患者性別的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1一般資料收集2015-10—2017-10在濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的117例復(fù)發(fā)緩解型MS患者(研究組)，女82例，男35例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2014 版)》[4]；(2)屬于復(fù)發(fā)緩解型，且處在急性發(fā)作期；(3)完成頭顱和脊髓MRI檢查；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的糖尿病及心、肝、腎疾病；(2)近期使用利尿藥、別嘌呤醇等影響血清UA、SCr及腎功能的藥物；(3)感染、營養(yǎng)不良、意識障礙及不合作者；(4)合并其他免疫性疾病。

同時于體檢中心收集性別、年齡匹配的125例健康體檢者為對照組，女88例，男37例，且均知情同意。MS組與對照組臨床資料比較，見表1。MS組UA和SCr水平均顯著低于對照組(P<0.01)。

表1 MS組與對照組臨床資料比較

1.2方法所有受檢者于次日06：00時空腹抽取2管3 mL左右肘靜脈血于肝素鈉抗凝管內(nèi)，以備測定UA、SCr濃度，經(jīng)3 500 r/min離心10 min，取血清放置于美國羅氏公司Cobas8000生化分析儀，分別采用采用比色法、肌酸胺氧化酶法測定UA、SCr值。UA的參考值為男性：135～425 μmol/L，女性90～380μmol/L，女性SCr的參考值為45～84 μmol/L，男性SCr的參考值為59～104 μmol/L[5]。高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性>425 μmol/L，女性>380 μmol/L[6]。同時測定其他實(shí)驗(yàn)室檢標(biāo)，包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和空腹血糖等。

2 結(jié)果

2.1 2組女性、男性UA、SCr濃度比較MS組女性、男性血清UA、SCr濃度均較對照組降低(P<0.05，表2)，且MS組女性較男性更不易發(fā)生高尿酸血癥(χ2=4.381，P=0.036，表3)。

2.2 MS組UA、SCr相關(guān)性分析經(jīng)Pearson相關(guān)分析，復(fù)發(fā)緩解型MS患者急性發(fā)作期UA與SCr濃度無相關(guān)性(r=-0.039，P=0.677) 。見圖1。

3 討論

MS是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘疾病，氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激在MS的炎性反應(yīng)、脫髓鞘和軸索損害中起重大作用[7-9]。UA具有抗氧化和清除氧自由基的作用，故UA水平的下降可導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，使MS的發(fā)病或復(fù)發(fā)的危險性增加[10-12]。MS患者每次發(fā)作常遺留神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，最終造成神經(jīng)功能不可逆缺損。研究顯示，血SCr可反映多種以肌肉萎縮為特征的神經(jīng)肌肉病患者的運(yùn)動障礙程度[13-16]。因此，考慮MS患者血清SCr濃度降低。

本研究顯示，MS患者急性發(fā)作期血UA水平降低。早在20世紀(jì)90年代，HOPPER等[17]對加拿大醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)性分析，結(jié)果顯示，MS患者與痛風(fēng)極少共存，推測高尿酸血癥極有可能預(yù)防MS的發(fā)生。其機(jī)制如下：(1)氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激反映在MS發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，尤其在脫髓鞘、炎性反應(yīng)和軸索損害中起重大作用[18-19]，NO和超氧化反應(yīng)產(chǎn)物，如過氧化亞硝酸鹽陰離子(ONOO-)對軸索造成嚴(yán)重?fù)p害，血UA具有抗氧化和清除自由基的作用[20-22]，其可以選擇性清除ONOO-，在抑制ONOO-介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸索的損害和神經(jīng)脫髓鞘中發(fā)揮強(qiáng)大的作用[23-25]。(2)在MS患者腦和脊髓病理切片鏡下可見小靜脈周圍炎性細(xì)胞(單核、淋巴和漿細(xì)胞)浸潤，可見炎性細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移和浸潤是其發(fā)病的關(guān)鍵因素[26-27]，而UA能直接阻止炎性細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移，防止血腦屏障被炎性細(xì)胞破壞[28-29]。(3)HOPPER等[30]在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomylitis，EAE)動物模型的研究中提示，在EAE發(fā)生前給UA治療，還可以預(yù)防EAE的發(fā)生，給予處在活動期的EAE動物模型UA治療，發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)EAE的治愈，考慮一定水平的UA有保護(hù)神經(jīng)元、預(yù)防疾病發(fā)生的作用[31]。SOTGIU等[32]檢測了124例MS患者血清UA水平，證實(shí)了其濃度明顯低于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。我們的研究同樣顯示，復(fù)發(fā)緩解型MS患者急性發(fā)作期血清UA水平較健康對照組顯著降低。本研究顯示，MS患者女性較男性更不易發(fā)生高尿酸血癥，考慮與以下因素有關(guān)：(1)本病的起病年齡在20～40歲，10歲以下和50歲以上患者少見，女性在停經(jīng)期后UA值才逐漸上升，并接近成年男性的數(shù)值。(2)男女患病之比約為1：2，女性更易患MS，而UA升高能預(yù)防MS的發(fā)生，推斷女性不易患高尿酸血癥。(3)與女性本身的生活習(xí)慣、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。STEPPAN等[33]研究認(rèn)為，女性身體在激素的作用下，上身脂肪分布增多，而脂肪因子中有性激素結(jié)合蛋白等與激素密切相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，因此考慮脂肪因子、性激素等共同導(dǎo)致代謝紊亂，這可能是男女患高尿酸血癥概率不同的原因之一。

表2 2組女性、男性血清UA、SCr濃度比較

表3 MS高尿酸血癥患者與性別的關(guān)系 [n(%)]

圖1 復(fù)發(fā)緩解型MS患者急性發(fā)作期血清UA、SCr濃度相關(guān)分析散點(diǎn)圖

SCr是磷酸肌酸在人體內(nèi)代謝的生物合成產(chǎn)物，主要由腎小球?yàn)V過排除體外。血中的SCr可分為內(nèi)源性和外源性，外源性SCr是肉類食物在體內(nèi)代謝后的產(chǎn)物；內(nèi)源性SCr是體內(nèi)肌肉組織代謝的產(chǎn)物[34]。PATEL等[35]的研究顯示，即使在患嚴(yán)重的腎臟疾病的情況下，血SCr仍可反映骨骼肌質(zhì)量。既往研究提示，血SCr可以反映多種以肌肉萎縮為特征的神經(jīng)肌肉病患者運(yùn)動障礙程度，如肯尼迪病、Duchenne、肌營養(yǎng)不良[36]等，而且是肯尼迪病的生存預(yù)測因素[2]。MS大多數(shù)患者的首發(fā)癥狀包括一個或多個肢體無力，每次發(fā)作通常會遺留神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征的后遺癥[37]，此病具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。因此，患者多次發(fā)作后常會造成神經(jīng)功能不可逆性的缺損。結(jié)合本研究患者多數(shù)以肢體無力為主要臨床癥狀就診，部分患者多次發(fā)病，且遺留嚴(yán)重的運(yùn)動障礙后遺癥，大多數(shù)患者有不同程度的肌肉萎縮，而對照組則無肌肉萎縮等表現(xiàn)，推測MS患者SCr水平較對照組降低，提示SCr水平下降與肌肉質(zhì)量減少密切相關(guān)[38]。本研究提示，男性、女性MS患者SCr濃度均低于對照組，與性別無關(guān)，但SCr水平與疾病進(jìn)展程度是否有關(guān)仍需進(jìn)一步研究[39]，考慮SCr測定的簡易低耗和微創(chuàng)性[40]，其對于MS的臨床診斷和預(yù)后判斷的作用值得進(jìn)一步探索。

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