頭孢孟多酯鈉的波譜學特征和結構確證

林云良，高紅梅，李鋒，魏祥玉，王志偉，姜海龍，王岱杰

(齊魯工業大學(山東省科學院)，山東省分析測試中心，山東 濟南 250014)

頭孢孟多酯鈉(cefamandole nafate)屬第二代頭孢菌素(圖1)，抗菌范圍廣，對各種葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎球菌等革蘭陽性球菌具有較強的抗菌活性，對革蘭陰性桿菌的抗菌作用明顯比第一代頭孢菌素強，對部分吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬和枸椽酸桿菌也有一定的抗菌作用[1-2]。該成分為頭孢孟多的前體藥物，靜脈或肌肉注射后在體內迅速水解為有效成分頭孢孟多，具有副作用較少、安全性較高、療效較為確切的優點，受到臨床醫生的廣泛認可[3]。國外臨床用以治療肺炎、腦膜炎、敗血癥、尿路感染、骨髓炎和盆腔感染等各種細菌感染，均獲滿意療效。

圖1 頭孢孟多酯鈉的化學結構式Fig.1 Chemical structure of cefamandole nafate

目前，國內外已有關于頭孢孟多酯鈉的化學合成、含量測定和臨床研究的報道[4-6]，但其完整的結構解釋尚未見報道。為確證其結構，本文較全面地報道了頭孢孟多酯鈉的紅外(IR)、紫外(UV)、質譜(MS)、氫譜(1H-NMR)、氫-氫相關譜(gCOSY)、碳譜(13C-NMR，DEPT)、碳氫相關譜(gHMQC)以及碳氫遠程相關譜(gHMBC)。利用gHMQC和gHMBC所提供的碳氫相關和遠程相關信息對所有的1H-NMR和13C-NMR譜信號進行了歸屬，這些參數能夠準確證明頭孢孟多酯鈉的結構，為合成及生產過程質量控制提供了重要的參考信息[7-9]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器與測定條件

所有核磁共振實驗均在Varian INOVA 600超導核磁共振儀(美國瓦里安公司)上測定，以氘代二甲基亞砜為溶劑，TMS為內標，氫譜共振頻率為600 MHz, 碳譜共振頻率為150 MHz；Bruker Vertex-70紅外光譜儀(KBr壓片)(瑞士布魯克公司)；Shimadzu UV-2550 紫外-可見分光光度計(日本島津公司)；德國Elementarvario EL Ⅲ 元素分析儀(德國艾力蒙塔公司)；Agilent Technonlgies 6520 Accuratr-Mass Q-TOF 質譜儀(美國安捷倫公司)。

1.2 樣品

頭孢孟多酯鈉(C19H17N6O6S2Na)樣品(齊魯安替制藥有限公司，批號：T-50001IJ86H-C)元素分析測定值(w/%，括號內為計算值)為C：44.43(44.53)；H：3.40(3.34)；N：16.30(16.40)。元素分析測定結果與理論計算值基本一致，符合分子式。

2 結果與討論

2.1 紫外吸收光譜(UV)

分別配制樣品的水溶液、0.1 mol·L-1HCl溶液和0.1 mol·L-1NaOH溶液進行測定。該化合物在中性和酸性溶液中紫外吸收光譜沒有顯著變化；在堿性溶液中吸收波長紅移且峰形發生變化，結果見表1。紫外吸收光譜圖檢測結果與頭孢孟多酯鈉結構相符。

表1 頭孢孟多酯鈉樣品的UV譜測定數據

2.2 紅外光譜(IR)

表2 頭孢孟多酯鈉樣品的IR譜各吸收峰歸屬

2.3 核磁共振譜(NMR)

2.3.11H核磁共振譜(1H-NMR)

表3 頭孢孟多酯鈉樣品的1H-NMR數據

圖2 頭孢孟多酯鈉的1H-NMR圖譜Fig 2 1H-NMR spectra of cefamandole nafate

2.3.213C核磁共振譜(13C-NMR)

頭孢孟多酯鈉樣品的13C-NMR譜測定數據見表4，13C-NMR圖譜見圖3。

圖3 頭孢孟多酯鈉的13C-NMR圖譜Fig 3 13C-NMR spectra of cefamandole nafate

歸屬化學位移(ppm)碳類型gHMQC(ppm)gHMBC(ppm)C10168.787C-5.514C19164.584C--C8162.974C-9.350, 4.860C18161.616CH8.3686.109C22155.147C-4.408,4.188, 3.902C12135.320C-7.394～7.358C3134.198C--C15129.224CH7.394～7.3587.502C14,C16128.813CH7.394～7.358-C13,C17127.798CH7.5026.109C4115.355C-4.408,4.188, 3.484,3.284C1173.992CH6.1099.350, 8.368, 7.502C758.384CH5.514-C657.713CH4.8609.350, 3.484,3.284C2037.115CH24.408,4.1883.484,3.284C2734.010CH33.902-C226.618CH23.484,3.2844.860, 4.408,4.188

根據13C-NMR、DEPT、gHMBC、gHMQC圖譜，可對頭孢孟多酯鈉樣品的13C-NMR譜進行歸屬。(1)頭孢孟多酯鈉的分子結構中共有19個碳，而本品的13C譜顯示17組碳峰，說明分子中含有等價碳，由DEPT譜可知，化學位移為168.787×10-6、164.584×10-6、162.974×10-6、155.147×10-6、135.320×10-6、134.198×10-6、115.355×10-6的峰為季碳(7個)，161.616、129.224、128.813、127.798、73.992、58.384、57.713 ppm 的峰為叔碳(7個)，37.115×10-6、26.618×10-6的峰為仲碳(2個)，34.010×10-6的峰為伯碳(1個)，這與頭孢孟多酯鈉的分子結構相符。(2)δ34.010的伯碳峰，在gHMQC譜中與δ3.902氫27相關，歸屬為27位的甲基碳。(3)δ26.618的仲碳峰, 在gHMQC譜中與δ3.484,3.284氫2相關，在gHMBC譜顯示，該碳峰與δ4.860氫6和δ4.408，4.188氫20遠程相關，歸屬為2位亞甲基碳。(4)δ37.115的仲碳峰, 在gHMQC譜中與δ4.408,4.188氫20相關，在gHMBC譜顯示，該碳峰與δ3.484，3.284氫2遠程相關，歸屬為20位亞甲基碳。(5)δ57.713的叔碳峰，在gHMQC譜中與δ4.860氫6相關，在gHMBC譜顯示，該碳峰與δ9.350氫9和δ3.484,3.284氫2遠程相關，歸屬為6位次甲基碳。(6)δ58.384的叔碳峰，在gHMQC譜中與δ5.514氫7相關，歸屬為7位次甲基碳。(7)δ73.992的叔碳峰，在gHMQC譜中與δ6.109氫11相關，在gHMBC譜顯示，該碳峰與δ9.350氫9、δ8.368氫18和δ7.502氫13,17遠程相關，歸屬為11位次甲基碳。(8)δ127.798的叔碳峰，在gHMQC譜中與δ7.502氫13，17相關，在gHMBC譜顯示，該碳峰與δ6.109氫11遠程相關，歸屬為13，17位碳。(9)δ128.813的叔碳峰，在gHMQC譜中與δ7.394～7.358氫14,16相關，歸屬為14,16位碳。(10)δ129.224的叔碳峰，在gHMQC譜中與δ7.394～7.358氫15相關，在gHMBC譜顯示，該碳峰與δ7.502氫13,17遠程相關，歸屬為15位碳。(11)δ161.616的叔碳峰, 在gHMQC譜中與δ8.368氫18相關，在gHMBC譜顯示，該碳峰與δ6.109氫11遠程相關，歸屬為18位碳。(12)δ115.355為季碳峰，在gHMBC上譜上與δ4.408，4.188氫20和δ3.484，3.284氫2遠程相關，歸屬為4位烯碳。(13)δ135.320為季碳峰，在gHMBC上譜上與δ7.394～7.358氫14,16遠程相關，歸屬為12位烯碳。(14)δ155.147為季碳峰，在gHMBC上譜上與δ4.408,4.188氫20和δ3.902氫27遠程相關，歸屬為22位碳。(15)δ162.974為季碳峰，在gHMBC上譜上與δ9.350氫9和δ4.860氫6遠程相關，歸屬為8位羰基碳。(16)δ168.787為季碳峰，在gHMBC上譜上與δ5.514氫7遠程相關，歸屬為10位羰基季碳。

綜上所述，所有碳氫信號歸屬分析后，樣品所得的氫譜和碳譜信號均與頭孢孟多酯鈉結構一致，鑒定結構為頭孢孟多酯鈉。

2.4 質譜(MS)

質譜測得樣品的分子離子峰[M+H]+，其質荷比m/z為513.1，與頭孢孟多酯鈉的分子離子峰(分子量為512.49)一致。

3 結論

綜上所述，紫外光譜,紅外光譜,核磁共振一維、二維譜以及質譜的測試結果表明，樣品與頭孢孟多酯鈉分子結構式一致。測試所得各譜圖和數據為頭孢孟多酯鈉以及同類化合物的解析奠定了準確的數據和理論基礎，也為該藥物的合成以及生產中的質量控制提供了重要的參考依據。

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