BDNF與抑郁癥患者認知功能障礙相關性的研究進展

朱雯娛(綜述) 趙中(審校)

抑郁癥(depression)是一種常見的心境情感障礙性疾病。據世界衛生組織(WHO)統計，全球抑郁癥的發病率約為11%，每年因抑郁癥自殺死亡的人數估計高達100萬，而我國抑郁癥的發病率在5%以上[1-2]。該病表現為持續而顯著的情緒低落、興趣喪失、負性思維，且普遍存在不同程度的感知、記憶、學習、執行等方面的認知功能障礙。佛羅里達州立大學認知心理研究院將其分為早發性抑郁癥(EOD)和晚發性抑郁癥(LOD)兩種，前者常表現出更嚴重的抑郁癥的癥狀，而后者則傾向于提示認知功能和神經影像系統的變化[3]。目前對于該病的病因及發病機制尚無定論，腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)作為神經營養因子家族的重要成員，可能參與了抑郁癥的某些病理生理過程。近年來，國內外關于BDNF與抑郁癥及其認知功能障礙方面的相關性研究較多，本研究將從BDNF、抑郁癥、認知功能障礙之間的兩兩關系方面進行簡要綜述。

1 抑郁癥患者存在認知功能障礙

認知功能是指機體涉及學習、記憶及思維判斷有關的大腦高級智能加工過程，認知的基礎是大腦皮層功能正常，任何引起大腦結構和功能異常的因素均可導致認知損害。大量研究表明，抑郁癥患者存在著不同程度上的認知功能障礙，表現為精神運動速度、工作記憶能力、執行控制功能等方面的神經心理缺陷[4-5]。其中，老年抑郁更易發展為某種形式的癡呆，其認知損害主要表現為全腦功能的受損[6]。

認知功能障礙是抑郁癥患者的一個核心癥狀，近年來隨著靜息態功能磁共振成像(RestingState functional magnetic resonance imaging,RS-fMRI)等影像學技術的發展[7]，我們越來越多地發現抑郁癥患者認知功能的改變可能與相應腦區結構網絡及功能連接存在異常有關。相關研究顯示，抑郁癥患者前額葉皮質、海馬、杏仁核、紋狀體等認知功能相關性腦區存在著神經細胞體積下降、膠質細胞和突觸數量減少等損傷。Travis等通過MRI顯像發現抑郁癥患者海馬腳和齒狀回等關鍵部位發生細胞容積減少、萎縮或壞死，這點在重度抑郁障礙(major depression disorder,MDD)的患者中更為明顯[8]。Must等通過威斯康星卡片分類測驗(WCST)和愛荷華賭博試驗(IGT)來評估抑郁癥患者的前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)功能，WCST考察認知轉移能力，而IGT考察對決策獎懲效應的敏感性。在這兩項測試中抑郁癥患者都出現明顯的扣分項，結果表明包括背外側區和腹內側區在內的PFC區域可能參與抑郁癥患者認知損害的過程[9]。此外，有學者認為抑郁癥的發生與患者體內皮質醇、兒茶酚胺系統功能異常相關，間接導致大腦覺醒和中樞啟動狀態低下，進而表現為認知損害[10]。

2 BDNF與抑郁癥的相關性研究

腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神經營養因子家族的重要成員，它作為中樞神經系統中廣泛表達的一種內源性蛋白質分子，主要通過與相應受體酪氨酸激酶B(tyrosine kinase B,TrkB)結合，在腦內和外周血清均有分布，對胚胎神經元的生長、發育、誘導分化及突觸連接具有調節功能,在神經網絡的形成中發揮著重要作用[11]。同時，它也參與了活性依賴的神經元可塑性，包括損傷后再生修復及保護，尤其是對認知功能相關的前額葉、海馬等部位的保護[12-13]。

目前關于BDNF與抑郁癥之間關系的研究越來越多。近年來，隨著神經生物學的發展，神經營養因子假說[14]受到了學界普遍認可，該假說指出抑郁癥的發生與神經網絡的功能障礙相關，相應腦區常出現BDNF的表達降低或功能下調。動物實驗表明，精神壓力會使正常大鼠海馬BDNF的表達或活性降低，影響大鼠記憶和功能活動[12]。該實驗通過束縛應激、電擊足底、強迫游泳、早期母愛剝奪等方式建立的動物模型，經過蛋氨酸轉染BDNF的神經元表現出低水平的去極化誘導分泌，這也是對神經營養因子假說的有了論證。相關臨床研究也證實，BDNF在抑郁癥患者腦中也發生了類似的變化。Birkenhager等招募了42例未經治療的抑郁癥患者并設立對照組，通過漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評估參與者抑郁癥的嚴重程度，通過酶聯免疫吸附法(ELISA)測定了他們血漿BDNF樣本，分析結果并指出抑郁癥患者血清BDNF水平顯著降低(與正常對照組相比)，但無BDNF與抑郁癥嚴重程度(HAMD得分)相關性的依據[15]。但有其他學者的研究支持，BDNF水平與抑郁癥狀的嚴重程度和持續時間呈負相關，即病程越長、HAMD量表得分越高、癥狀越嚴重的抑郁癥患者，BDNF水平降低地越明顯[16]。Lee等臨床藥物研究發現，未經治療的MDD患者血漿BDNF水平下降，而至少4周的抗抑郁藥治療可使BDNF水平恢復至正常值，進一步證明了抑郁癥的發生與受損的神經元可塑性密切相關，而抗抑郁藥可能通過提高BDNF水平及神經元可塑性，進而改善抑郁癥狀。因此，血清BDNF或許可以作為外周標志物來預測抗抑郁藥物的治療反應[12，17]。這點在對抑郁癥自殺患者的尸檢研究中同樣顯示，對于死前曾接受過抗抑郁藥治療的患者相比于未接受治療者來說，齒狀回、室上區、海馬等區域內BDNF活性增高，但明顯低于正常人。

然而，有的研究卻與上述結果剛好相反。一項針對BDNF基因多態性與抑郁癥基因的基礎研究中學者從網絡圖書館進行了系統的文獻檢索，通過meta分析并沒有得出BDNF與抑郁癥關聯的證據，由于此研究納入分析的文章數量不多，因此有賴于更多文獻的考證[18]。Barbosa等研究發現長期雙相情感障礙患者在抑郁期通過ELISA法測定其血漿BDNF水平無下降，反而明顯升高[19]，這可能與病程較長的抑郁癥患者體內BDNF水平發生代償性升高有關。在經過抗抑郁治療后Jevtovic等發現抑郁癥狀的改善和血清BDNF水平的升高相互獨立，這可能由于研究主要針對的是患者的臨床癥狀的變化，治療后的患者抑郁焦慮情緒可有明顯改善，但BDNF升高的表現形式有多種多樣，故而兩者的改變并不同步[20]。此外，其他學者認為血漿BDNF水平與人格特質相關，低血漿BDNF水平的男性在抑郁相關測評中得分越低，越表現出更強的外向性格特征與責任感[21]。

3 BDNF與其認知功能的關系

目前BDNF與抑郁癥之間的相關關系已有大量研究，但其與認知功能相關關系的研究相對較少，且存在一定的爭議。Je等研究發現，血清BDNF水平可能通過改變神經突觸的可塑性而參與對認知功能的影響[13]。在此基礎上Cardoner等通過SNP法(SNPlex)進行BDNF基因多態性的檢測，結合三維磁共振成像(Three-dimensional magnetic resonance imaging)評估，發現BDNF Val66Met基因多態性與抑郁癥患者大腦海馬的灰質體積相關，并且可影響輕度認知損害患者的執行功能，而執行功能是認知功能的重要組成部分[22]。國內學者吉峰采用多聚酶鏈反應-限制性片段長度多態性(PCR-RFLP)法對BDNF基因多態性進行檢測所得到的研究結果與上述一致。這些發現在不同程度上提示了BDNF與抑郁癥患者認知功能障礙存在某種聯系。

但也有研究顯示，BDNF水平及其基因多態性與其認知損害是相互獨立的，Zhang等關于老鼠抑郁模型的研究證實了這一點，該研究采用被動回避試驗評價大鼠學習記憶能力，結果顯示與對照組相比抑郁組存在明顯被動回避缺陷，但正常對照組和抑郁組之間BDNF表達無顯著性差異，提示海馬BDNF水平不能反映認知功能障礙程度[23]。Dols等在對378例老年抑郁癥患者BDNF水平和認知功能的前瞻性研究中同樣發現，老年抑郁癥患者在信息處理速度、情景記憶、整體和細節的把控等方面的能力與血漿腦源性神經營養因子水平無關，但BDNF是對神經元的存活和運作仍是必不可少的[24]。這些研究提示抑郁癥狀可能以其他的方式影響認知功能。

4 抑郁癥其他相關分子機制

隨著近年來抑郁癥發病率的日益增高，人們對這一疾病也愈發地重視。除了BDNF外，關于抑郁癥其他相關分子機制的研究也越來越多。血管內皮生長因子(VEGF)作為神經營養因子家族的另一重要成員，也參與了抑郁癥的發病。相關研究發現，長期慢性應激可使海馬VEGF水平下降，有強烈的自殺觀念的患者體內VEGF表達水平更低，而抗抑郁藥可誘導其表達增加，進而改善癥狀[25-26]。活性氧自由基(ROS)參與體內信號傳導及介導細胞吞噬，其過量表達會對生物膜造成氧化損傷，可能與抑郁癥等神經類精神疾病相關，但具體細節有賴于進一步研究。此外，在神經內分泌及神經回路學說領域中抑郁癥的發生可能與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的功能紊亂及腦內膽堿、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的表達失衡相關，這些均可能參與了其認知功能損害的相關過程，然而對于具體的分子通路還局限于猜測，尚無定論，這些有待于進一步去研究和探索。

5 小結及展望

綜上所述，BDNF、抑郁癥、認知功能障礙之間存在兩兩相關性。BDNF的表達水平降低或功能低下與海馬等認知功能相關腦區的結構網絡紊亂及功能連接異常存在一定的關聯，在某種程度上參與了抑郁癥的發生和發展，而抗抑郁藥和心理干預可改善患者的認知損害等癥狀。但是，目前關于抑郁癥的具體發病機制、BDNF的改變與抑郁癥發病的因果關系、BDNF能否作為指導抑郁癥治療的新分子靶點尚未明確且仍需要更多的研究。抑郁癥作為危害當今人類身心健康的隱形殺手，近年來隨著功能影像學、腦電生理學等技術的發展，將其與分子生物學聯合應用，為進一步的探索和研究提供了新的方法論指導。

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