烏司他丁在重癥急性腦血管病伴凝血功能異常患者中的應用

樊敬峰

臨床研究發現，重癥急性腦血管病(severe acute cerebral vascular disease，SACVD)患者早期即容易出現凝血功能異常，表現為凝血系統和纖溶系統紊亂，嚴重者可出現彌散性血管內凝血，甚至顱內出血轉化[1]。SACVD后繼發的全身炎癥反應(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)與凝血功能異常的發生、發展密切相關[2]。烏司他丁是目前臨床上抗炎性反應因子的主要藥物，既往研究主要集中在膿毒癥的臨床研究領域。本研究嘗試運用烏司他丁治療SACVD伴凝血功能異常的患者，以探討其改善凝血功能異常及其機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年7月-2016年8月大連市友誼醫院神經內科重癥監護病房收治的SACVD患者80例，其中男47例，女33例，年齡65～86歲，平均年齡(76.85±9.72)歲，隨機分為治療組42例和對照組38例。急性腦血管病診斷符合1995年全國第四屆腦血管病會議的診斷標準，且經過頭顱影像學檢查確認，其中腦梗死68例，腦出血12例，入組患者均合并意識障礙，GCS評分<12分，均合并凝血功能異常，即凝血酶原時間(prothrombin time，PT)的國際標準化比率≥1.3，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)≥35 S，血小板(PLT)≤100×109/L[3]。排除標準：①發病前14 d內有感染者；②合并心、肺、肝、腎等臟器功能衰竭；③合并惡性腫瘤、血液系統疾病者；④6個月內手術、外傷以及急性心腦血管病史。2組患者的年齡、性別組成、收治時GCS評分、急性腦血管病類型均無明顯差異(P>0.05)(表1)。

1.2 方法

1.2.1 PLT、PT、APTT、D-二聚體、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF- α)水平檢測 抽取外周靜脈血，分別采用全自動血細胞分析儀和血凝分析儀動態監測血常規、凝血功能。檢測收治時、治療后48及72 h PLT、PT、APTT、D-二聚體、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平變化。其中TNF-α水平測定采用放射免疫法，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。

1.2.2 處理措施 2組患者均接受常規治療包括保持呼吸道通暢、控制、監測顱內壓、糾正酸中毒、防治感染等。必要時輸注血制品，以維持PLT>50×109/L，血紅蛋白>90g/L，輸注新鮮冰凍血漿維持PT及APTT<正常值上限的1.5倍，輸注冷沉淀維持血纖維蛋白原>l .0 g/L。治療組在常規基礎上加用注射用烏司他丁20萬U，生理鹽水20 mL溶解后靜注，1次/8 h，治療7 d[4]。

2 結 果

2.1 2組患者存活率比較 治療后28 d對照組患者存活率(55.26%)較治療組(69.04%)下降(P<0.05)。

2.2 2組凝血指標水平的變化 2組患者初收治時PT、APTT、D二聚體、PLT比較無明顯差異(P>0.05)，治療后48、72 h治療組和對照組患者凝血指標均較收治時明顯改善(P<0.05)。治療組患者治療后72 h的PT、APTT、D二聚體水平明顯低于對照組，而PLT水平卻高于對照組(P<0.05)(表2～3)。

2.3 2組TNF-α水平的變化 從表4可以看出，收治時治療組和對照組患者血TNF-α的水平無明顯差異(P>0.05)，治療后48、72 h，2組血TNF-α的水平均較收治時升高(P<0.05)，但治療后72 h治療組血中TNF-α水平的回落較對照組明顯(P<0.05)。

3 討 論

有研究發現，作為重要的凝血因子，纖維蛋白原在動脈粥樣硬化形成、發展及腦梗死形成中發揮重要作用。現大多數學者認為血漿纖維蛋白原水平增高是腦梗死發生、發展的一項獨立危險因素。除參與腦梗死的形成外，既往研究提示腦出血患者血漿纖維蛋白原在發病后1、3、7 d持續高水平表達[5]。另外，諸多研究提示腦梗死、腦出血時反映患者抗凝系統活性的蛋白C、蛋白S以及與纖溶系統活性密切相關的纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物的抑制劑的水平均發生異常改變。因此，急性腦血管病時可出現明顯的凝血功能紊亂。

表1 2組患者的一般資料比較

表2 2組患者凝血指標水平的變化

注：與同組收治時比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

表3 2組患者凝血指標水平的變化

注：與同組收治時比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

表4 2組患者血TNF-a水平的變化

注：與同組收治時比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

并發MODS是SACVD急性期死亡的主要原因，而來源于局部炎癥反應的SIRS是MODS的基礎。SIRS時機體炎性細胞過度激活，產生并釋放大量細胞因子，通過各種途徑激活凝血系統，機體處于高凝狀態，同時機體內抗凝、纖溶系統也被充分活化[6]。有研究發現，急性腦血管病時TNF-α、IL-6等引起機體損害的早期炎癥介質水平即明顯升高，并且TNF-α和IL-6對凝血系統、抗凝系統也產生重要的影響[7]。因此，本研究通過觀察作為機體炎癥反應中最重要的炎癥因子-TNF-α水平以及患者凝血系統的變化，并運用烏司他丁治療SACVD伴凝血功能異常的患者，探討其對SACVD凝血功能異常的糾正及其機制。

本研究結果顯示，SACVD患者出現明顯的凝血功能紊亂以及炎癥反應的出現及進展。收治時2組患者血TNF-α水平即開始升高，治療后48 h2組血TNF- α的水平進一步升高，提示炎癥反應持續進展。說明其他臟器易出現損害，也提示腦組織損害的不斷進展。其原因在于應激狀態下交感神經興奮，心、肺、肝、腎等臟器的單核巨噬細胞系統激活，分泌產生TNF-α。增高水平的TNF-α作為強力炎癥因子，可激活細胞因子網絡，促使SIRS的出現，可大量激活凝血酶。此外，TNF-α可下調血栓調節蛋白，致使蛋白C功能降低，而蛋白C作為機體抗凝系統的重要組成部分，發揮顯著的抗凝作用，可減少微血管血栓形成[8]。

烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中分離提取的一種糖蛋白，不僅能夠抑制多種蛋白酶及糖和脂類的多種水解酶活性，并且可以抑制TNF-a等炎癥因子的過度釋放。在以往的臨床研究中烏司他丁主要涉及膿毒癥領域。烏司他丁具有廣譜抗炎癥反應作用，本研究在常規治療基礎上治療組采用烏司他丁進行處置，發現其具有改善凝血功能的作用。本研究ASCVD的患者在使用烏司他丁治療后72 h TNF-α水平的下降幅度較對照組明顯，PT、APTT、D二聚體、PLT水平的改善也較對照組顯著。其原因在于烏司他丁發揮其廣譜拮抗炎性因子，降低了后者激活、促生凝血因子和干擾抗凝、纖溶系統的作用。另外，烏司他丁具有保護血管內皮細胞的作用[4]，從血管內皮保護的角度減少內皮下組織對凝血系統的激活，進而達到平衡凝血、抗凝以及纖溶系統的作用。此外，本研究治療組治療后28 d存活率高于對照組，提示烏司他丁可以通過減輕炎癥反應，改善凝血功能，減輕腦組織和其他器官損傷，進而降低SACVD患者的死亡風險。

綜上所述，本研究發現在SACVD伴凝血功能異常患者的診治中使用烏司他丁，患者PT、APTT、D二聚體、PLT等指標水平改善更為明顯，反應炎癥水平的TNF-α水平的下降更為突出，并且經過烏司他丁的治療，SACVD的患者死亡風險下降。但由于本研究樣本例數較少，還需要大樣本數據的進一步分析。

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