可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體及其復(fù)合參數(shù)在診斷炎癥性腸病合并缺鐵性貧血中的臨床價(jià)值

徐 帆，胡乃中，梅 俏

貧血是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)常見的腸外并發(fā)癥之一[1-2],慢性貧血延緩病變腸道黏膜的修復(fù)，明顯影響患者的生活質(zhì)量、增加醫(yī)療成本及住院時(shí)間[3]，而臨床醫(yī)師往往忽視對(duì)于貧血的關(guān)注。IBD合并貧血以缺鐵性貧血(iron deficiency anemia, IDA)最為常見，其次是慢性病性貧血(anemia of chronic disease, ACD)，兩者常會(huì)混合存在[1,4-5]。在臨床工作中醫(yī)師往往依靠平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume, MCV)大小粗略去判斷貧血的原因，認(rèn)為小細(xì)胞性貧血即為IDA，給予補(bǔ)鐵治療，文獻(xiàn)[5]報(bào)道高達(dá)40%的IDA是正細(xì)胞性貧血(如使用硫唑嘌呤或巰嘌呤IBD患者)，小細(xì)胞性貧血并非一定存在鐵缺乏(如ACD)，甚至血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)受到腸道炎癥的干擾也不能正確反映體內(nèi)鐵缺乏，如何準(zhǔn)確判斷IBD患者貧血的病因，進(jìn)行有針對(duì)的治療，是臨床需要重視的問題。2015年歐洲克羅恩病與結(jié)腸炎組織(european crohn’s disease and colitis, ECCO)發(fā)布了《診斷和管理炎癥性腸病的鐵缺乏和貧血的歐洲共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱2015ECCO共識(shí))[6]，要求對(duì)IBD患者常規(guī)篩查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)，小腸病變或手術(shù)病史的患者進(jìn)行血清葉酸及維生素B12(vitamin B12, Vit B12)篩查，同時(shí)還提出血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(serum transferrin receptor, sTFR)及其復(fù)合參數(shù)sTFR/LogSF不受炎癥影響，可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)IBD患者體內(nèi)鐵缺乏。基于共識(shí)，對(duì)161例IBD患者進(jìn)行貧血各指標(biāo)篩查，評(píng)價(jià)血清鐵代謝指標(biāo)sTFR及sTFR/LogSF在診斷IBD合并IDA中的意義。

1 材料與方法

1.1病例資料連續(xù)收集2015年7月～2016年5月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科出院診斷為IBD的患者187例，經(jīng)隨訪后診斷不符合IBD自然病程6例。IBD的納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2012中國(guó)炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)并隨訪≥12個(gè)月符合克羅恩病(Crohn disease, CD)或潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)自然病程和(或)通過手術(shù)標(biāo)本病理確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 排除年齡<16歲或>70歲；② 合并惡性腫瘤病史；③ 近6個(gè)月葉酸攝入；④ 合并妊娠期；⑤ 臨床資料不全，一共20例，最終將161例IBD患者納入本研究。依據(jù)有WHO貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，16歲及16歲以上未懷孕女性Hb<120 g/L,男性Hb<130 g/L,均定義為貧血，將IBD患者分為貧血組61例(37.9%)和非貧血組100例(62.1%)。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)PJ2017-05-16。

1.2臨床資料本研究中，患者隨訪率98.4%(184/187)，生存率100%(187/187)。在161例IBD患者中，男109例(67.7%)，女52例(32.3%)，年齡16～67(36.2±12.6)歲，病程1～240(91.2±62.0)個(gè)月。CD組81例(50.3%)，UC組80例(49.7%)。IBD合并貧血100例(62.1%)，其中輕度貧血75例(75.0%)，中度貧血24例(24.0%)，重度貧血1例(1.0%)；正細(xì)胞性貧血56例(56.0%)，小細(xì)胞性貧血44例(44.0%)。IBD合并IDA 40例(24.8%)，其中22例(22.0%)口服或靜脈補(bǔ)鐵治療。

1.3IBD患者貧血相關(guān)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)本研究分為CD組和UC組，兩組的血紅蛋白(hemoglobin，HB)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)、葉酸、維生素B12、CRP及鐵代謝的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果見表1。

1.4研究方法本研究為前瞻性研究。對(duì)入院初步診斷為IBD患者于次日清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、鐵代謝、CRP、葉酸及VitB12，制訂IBD患者調(diào)查表，詳細(xì)記錄IBD患者的人口學(xué)資料、既往史、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡、影像學(xué)檢查和治療用藥信息等，所有病例隨訪至研究終點(diǎn)。將符合研究標(biāo)準(zhǔn)的IBD患者納入研究，分成CD組和UC組，根據(jù)WHO貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]將IBD患者分成貧血組和非貧血組。依據(jù)SF<30 μg/L為IDA；CRP>5 mg/L,SF>100 μg/L和TFS<20%為ACD；SF在30～100 μg/L為ACD+IDA混合存在，分為IDA組、ACD組、IDA+ACD組。葉酸<3.1 nmol/L為缺乏；VitB12<197 pg/ml為缺乏。分析IBD患者貧血的發(fā)生率及貧血病因。依據(jù)SF<30 μg/L將IBD組分為IDA組和非IDA組，了解sTFR及sTFR/LogSF在IBD合并IDA中診斷效能。將首次因IBD住院時(shí)間作為臨床研究起點(diǎn)，將2017年5月或患者死亡時(shí)間作為研究終點(diǎn)，隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。隨訪方法通過電話、門診、再住院、醫(yī)患交流QQ群及患友會(huì)提供的臨床資料對(duì)IBD患者進(jìn)行隨訪。貧血的分度及分型參照第八版內(nèi)科學(xué)書[9]。鐵代謝指標(biāo)采用免疫比色法測(cè)定，葉酸及VitB12采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。sTFR單位mg/L，SF單位是μg/L, sTFR/LogSF即sTFR/Log10SF。

2 結(jié)果

2.1IBD合并貧血發(fā)生率及病因分析本組研究中IBD合并貧血的發(fā)生率為62.1%(100/161)，其中CD占52%(52/100)，UC占48%(48/100)，貧血病因中IDA占40.0%(40/100)，ACD 14.0%(14/100)，ACD和IDA混合26.0%(26/100)，葉酸和VitB12缺乏10.0%(10/100)，并且CD組VitB12缺乏占13.5%(7/52)，明顯高于UC組0%(0/48)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CD和UC兩組中其他貧血病因差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 IBD患者貧血的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)

轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TFS)

表2 IBD貧血的病因分析[n(%)]

a:2例CD患者與其他貧血病因共同存在；b:其中6例與其他貧血病因混合存在

表3 sTFR和sTFR/LogSF對(duì)IBD中IDA診斷能力比較

2.2IDA組與非IDA組sTFR、sTFR/LogSF水平比較IDA組中位sTFR濃度為[6.8(4.8～9.9)mg/L]，明顯高于非IDA組[2.8(2.1～3.8)mg/L],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=655.5,P<0.001)；IDA組中位sTFR/LogSF值為[7.1(3.7～20.7)]，較非IDA組[1.4(1.0～2.0)]高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=306.0,P<0.001)。

2.3sTFR和sTFR/LogSF在IBD合并IDA患者中的診斷能力sTFR和sTFR/LogSF在診斷IBD合并IDA的ROC曲線見圖1。sTFR/LogSF的AUC(0.937)高于sTFR的AUC(0.865)，并且sTFR/LogSF臨界值(2.78)的特異度(90.9%)、敏感度(87.5%)均明顯高于sTFR的臨界值(4.78 mg/L)特異度(86.0%)、敏感度(77.5%)，見表3。

圖1 sTFR和sTFR/LogSF診斷IBD中IDA的ROC曲線

2.4CRP和鐵蛋白、sTFR、sTFR/LogSF的相關(guān)性分析鐵蛋白和CRP呈正相關(guān)性(rs=0.209，P=0.008)；CRP與sTFR無相關(guān)性(rs=0.042，P=0.596)；CRP與sTFR/LogSF無相關(guān)性(rs=-0.096，P=0.468)。

3 討論

貧血是IBD常見的腸外并發(fā)癥，國(guó)外一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析研究[4]指出，IBD合并貧血的發(fā)生率為6%～74%,在住院患者中達(dá)68%，本研究中住院IBD患者貧血的發(fā)生率達(dá)62.1%。IBD合并貧血發(fā)生率高，嚴(yán)重影響IBD患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命，需要臨床醫(yī)師給予恰當(dāng)診斷和治療的并發(fā)癥[2]，2015年ECCO共識(shí)明確要求對(duì)IBD患者常規(guī)進(jìn)行貧血的篩查和評(píng)估[6]。

IBD合并貧血的病因眾多，以鐵缺乏最為常見，主要由于飲食的限制、腸道炎癥所致鐵吸收障礙、慢性腸道失血等導(dǎo)致[1]。依據(jù)細(xì)胞體積粗略估計(jì)IDA難以滿足臨床的需要，骨髓檢查是診斷IDA的金標(biāo)準(zhǔn)，然而該檢查為侵入性操作且價(jià)格昂貴，未廣泛應(yīng)用于診斷IDA。SF是反映鐵貯存的有效指標(biāo)，但受炎癥影響，在疾病活動(dòng)時(shí)不能充分反映鐵貯存。同時(shí)對(duì)于合并ACD的IBD患者，單純補(bǔ)鐵不宜作為首選，大量補(bǔ)鐵甚至?xí)斐设F中毒[6,10]，因此在臨床工作中需要更好的指標(biāo)診斷IDA。

2015年ECCO共識(shí)和多項(xiàng)研究指出sTFR和sTFR/LogSF不受炎癥的影響，與炎癥時(shí)升高的SF相比能夠更好地區(qū)別ACD和IDA[6,11-14]。一項(xiàng)納入100例IBD患者的研究顯示[12]，sTFR臨界值(1.8 mg/L)處的特異度為81%，敏感度為80%，而sTFR/LogSF臨界值(>1.4)處的特異度為92%，敏感度為90%，兩者的AUC分別為0.861、0.953，該研究證實(shí)兩者在診斷IBD合并IDA中有很高地診斷效能，且后者優(yōu)于前者。Skikne et al[11]通過比較sTFR/LogSF的AUC(0.87)和sTFR的AUC(0.74)，提出兩者在鑒別IDA和ACD中具有較高的效能。在另一項(xiàng)納入337例貧血患者的研究中[10]，sTFR/LogSF的AUC(0.97)，臨界值(2.5)處的敏感度和特異度分別為87%及96%，提示sTFR/LogSF能很好地區(qū)別IDA和ACD。目前多數(shù)研究[14]認(rèn)為sTFR/LogSF>2提示鐵缺乏，sTFR/LogSF<1排除鐵缺乏。本研究中，IDA組的sTFR/LogSF和sTFR明顯高于非IDA組，sTFR/LogSF、sTFR與CRP無相關(guān)性。從AUC和臨界值處的特異度、敏感度可知，sTFR/LogSF和sTFR在診斷IBD合并IDA有較強(qiáng)的診斷能力，且sTFR/LogSF優(yōu)于sTFR。

綜上所述，IBD合并貧血發(fā)生率高，其中IDA是最常見的貧血類型，臨床醫(yī)師應(yīng)該重視貧血的發(fā)生，在臨床中增加sTFR和sTFR/LogSF使用，可以更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)IBD合并IDA，從而指導(dǎo)規(guī)范化的診療。

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