消癥殺胚煎劑口服輔助甲氨蝶呤、米非司酮治療異位妊娠效果觀察

李巖，傅金英，宋曉婕，李瀟，杜文霞，邱芳

(河南省中醫(yī)院，河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,鄭州450000)

異位妊娠(EP)是指受精卵在子宮體腔以外著床，俗稱宮外孕。是婦產(chǎn)科常見的急腹癥之一，發(fā)病率約為2%。診斷不及時極易發(fā)生EP破裂導(dǎo)致失血性休克，嚴重時危及患者生命[1]。臨床上EP的治療方法主要是藥物及手術(shù)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷能很大程度的保留患者生育功能。近年EP 發(fā)病率逐漸增加，并呈年輕化趨勢，未婚育女性EP發(fā)病比例增加。EP已成為現(xiàn)代女性不孕的主要原因之一。隨著超聲檢查、血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG) 檢測的等廣泛應(yīng)用，EP 的早期診斷率明顯升高。能保留輸卵管功能的保守治療是目前EP患者的首選治療方法。保守治療主要就是藥物治療。臨床上治療EP的常用藥物為甲氨蝶呤(MTX)、米非司酮(RU486)、5-氟尿嘧啶、前列腺素等，但具有較明顯的不良反應(yīng)如消化道反應(yīng)、藥物性皮疹、骨髓抑制等，且在包塊吸收及緩解陰道出血方面效果欠佳。傳統(tǒng)中醫(yī)將EP歸屬于“妊娠腹痛”、“妊娠下血”等，中藥治療EP是目前的臨床熱點。消癥殺胚煎劑是筆者臨床經(jīng)驗方，臨證過程中發(fā)現(xiàn)治療EP效果滿意，具有殺胚、促使妊娠產(chǎn)物死亡的作用。目前關(guān)于消癥殺胚煎劑治療EP的相關(guān)報道較少。2014年7月～2016年7月，我們采用消癥殺胚煎劑輔助MTX、RU486治療了50例EP患者，取得了較好臨床效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇河南省中醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的100例EP患者,參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]制定納入標準：①符合疾病的診斷標準；②年齡>18歲且<45歲；③包塊直徑≤4 cm；④血清β-HCG<2 000 mIU/mL；⑤患者要求保守治療；⑥同意參加本試驗并簽署知情同意書。100例患者隨機分為觀察組和對照組各50例。觀察組年齡(28.92±5.22)歲；平均停經(jīng)天數(shù)(46.12±4.51)d；血清β-HCG為(1 086.03±399.65) mIU/mL；盆腔包塊直徑(26.00±9.13)mm。對照組年齡(29.23±4.11)歲；平均停經(jīng)天數(shù)(45.31±4.7)d；血清β-HCG為(999.65±347.32) mIU/mL;盆腔包塊直徑(24.98±7.46)mm。兩組年齡、停經(jīng)時間、盆腔包塊直徑等一般資料具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準同意。

1.2 MTX、RU486及消癥殺胚煎劑應(yīng)用方法 對照組給予MTX、RU486進行治療，單次肌內(nèi)注射MTX 50 mg/m2，同時予RU486 25 mg口服，2次/d，共3 d。治療第4天血β-HCG下降<15%的患者重復(fù)上述治療。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用消癥殺胚煎劑口服，藥物組成為黃芪、茯苓、天花粉、姜黃、紫草、木香、厚樸、蜈蚣、赤芍、丹皮等，由河南省中醫(yī)院制劑科提供，水煎日一劑，分兩袋，每袋200 mL，每次1袋，每日2次。7 d一療程，1個月后病情穩(wěn)定者可門診隨訪，最長隨訪3個月。患者血β-HCG連續(xù)2次下降>15%、腹痛癥狀消失者，配以三棱、莪術(shù)、乳香、沒藥、丹參以加強活血化瘀、消癥散結(jié)之效。連續(xù)3次血清β-HCG值<5.0 mIU/mL及包塊消失者即可停藥。用藥期間血β-HCG值下降不明顯甚或升高、盆腔包塊增大、突然腹痛或異位妊娠破裂者應(yīng)立即進行手術(shù)治療。

1.3 觀測指標及方法 ①療效：治療1個月時判定兩組療效。療效判定標準參照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》及相關(guān)文獻[2]。治愈：臨床癥狀消失，血清β-HCG值逐漸下降至<100 mIU/mL，B超提示附件區(qū)包塊縮小1/3以上或消失。有效：臨床癥狀緩解，血清β-HCG值進行性下降至≥100 mIU/mL，B超提示附件區(qū)包塊縮小不足1/3或未增大。無效：臨床癥狀未改善甚或加重，血清β-HCG值持續(xù)不下降甚或升高，治療過程中腹痛加劇，伴血流動力學(xué)改變，B超提示附件區(qū)包塊未縮小或增大，或包塊內(nèi)可見胚芽及原始心管搏動者。計算兩組治愈率。治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血β-HCG水平、盆腔包塊最大直徑、包塊吸收至正常所需時間：治療第4、7、14天晨起空腹抽取兩組靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測兩組血β-HCG。治療第4天起后每周進行一次經(jīng)陰道超聲檢查，以測定盆腔包塊大小，直至消失。記錄治療第4、7、14天盆腔包塊最大直徑及包塊吸收至正常所需時間。 ③不良反應(yīng)：觀察兩組惡心嘔吐、頭暈乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組中1例患者在隨訪過程中失訪脫落；對照組脫落3例，其中2例患者在未完成治療前因社會因素退出，1例患者失訪。治療1個月時觀察組痊愈33例、有效15例、無效1例，有效率97.95%，對照組痊愈28例、有效15例、無效4例，有效率91.48%，兩組有效率比較，P>0.05。

2.2 治療前后兩組血清β-HCG水平比較 治療前后兩組血清β-HCG水見表1。與治療前比較，治療第4天、治療第7天、治療第14天觀察組和對照組血β-HCG值均降低(P均<0.05)；與對照組比較，治療第7天、治療第14天觀察組血β-HCG值降低更明顯(P均<0.05)。觀察組、對照組血β-HCG值降至正常天數(shù)分別為(27.06±7.8)、(46.87±8.12)d,二者比較，P<0.05;觀察組、對照組包塊吸收至正常所需時間分別為(56.92±18.74)、(75.38±14.46)d,二者比較，P<0.05。

表1 治療前、后兩組患者血清β-HCG水平比較

注：與對照組比較，ΔP<0.05；與同組治療前比較，*P<0.05。

2.3 治療前后兩組盆腔區(qū)包塊最大直徑比較 治療前后兩組盆腔區(qū)包塊最大直徑見表2。與治療前比較，治療第7天、治療第14天觀察組和對照組盆腔區(qū)包塊最大直徑均降低(P均<0.05)；與對照組比較，治療第14天觀察組盆腔區(qū)包塊最大直徑降低更明顯(P均<0.05)。

表2 治療前后兩組盆腔區(qū)包塊最大直徑比較

注：與對照組比較，ΔP<0.05；與同組治療前比較，*P<0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者出現(xiàn)惡心嘔吐4例，頭暈乏力 1 例，對照組患者出現(xiàn)惡心嘔吐9例，藥物性皮疹3例，頭暈乏力7例。觀察組、對照組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.2%(5/49)、40.4%(19/47)，二者比較，P<0.05。

3 討論

EP是指各種因素導(dǎo)致受精卵在子宮體腔外種植的妊娠，其中輸卵管妊娠比較多見。臨床癥狀多為停經(jīng)史、下腹部疼痛、陰道不規(guī)則出血, 若一旦破裂則可能出現(xiàn)劇烈腹疼, 或伴有肛門重墜、惡心嘔吐等，甚則出現(xiàn)休克。發(fā)病原因主要是由于慢性盆腔炎、盆腔手術(shù)史、輸卵管解剖結(jié)構(gòu)或功能異常、輔助生殖技術(shù)、人工流產(chǎn)史、避孕失敗、年齡、吸煙等，引起輸卵管周圍粘連、輸卵管管腔結(jié)構(gòu)異常、蠕動減慢等，從而使受精卵運行受阻，未能進入宮腔[3]。藥物保守治療作為EP的一種非創(chuàng)傷性治療方法，主要適用于早期生命體征平穩(wěn)，有保留生育能力訴求的未破裂EP患者。因其無手術(shù)相關(guān)風(fēng)險，減少盆腔操作，避免手術(shù)并發(fā)癥，費用較低，可增加治療后的宮內(nèi)妊娠率等優(yōu)點，因此日益受到臨床醫(yī)生及患者的歡迎[4]。

目前臨床上西醫(yī)應(yīng)用的藥物主要是甲MTX、RU486、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、前列腺素、高滲葡葡糖、氯化鉀等。其中最常用的是MTX、RU486。MTX通過阻斷四氫葉酸的合成，阻礙胚胎嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸合成，抑制滋養(yǎng)細胞的生長、繁殖，使其壞死、脫落，最后被機體排出或吸收[5，6]。RU486為孕酮受體拮抗劑，與孕酮競爭性的結(jié)合受體，從而產(chǎn)生抗孕激素作用，使絨毛組織及蛻膜缺血、脫落，影響胚胎組織的血供；另外可以直接作用于滋養(yǎng)細胞來加速其凋亡[7]。臨床應(yīng)用中，二者可單用，亦可聯(lián)用。但有研究證實[8]，單純應(yīng)用RU486治療異位妊娠，可引發(fā)不完全流產(chǎn)；且劑量過大時有抗糖皮質(zhì)激素效應(yīng)。MTX對于盆腔包塊大、血清β-HCG水平高患者的治療效果比較差，且具有較明顯的藥物不良反應(yīng)如消化道反應(yīng)、藥物性皮疹、骨髓抑制等。近幾年來，有學(xué)者[9～11]將MTX、RU486聯(lián)合應(yīng)用于異位妊娠臨床治療中，二者取長補短，可縮短治療療程，并提升臨床療效，但是對于包塊吸收及保留輸卵管形態(tài)及功能方面，效果欠佳。若包塊持續(xù)存在，易導(dǎo)致盆腔粘連，影響輸卵管形態(tài)及功能恢復(fù)，可能發(fā)生再次異位妊娠或輸卵管因素不孕。

祖國醫(yī)學(xué)認為本病或因素體先天不足，后天失養(yǎng)，虛而致瘀；或因房事不潔致濕熱聚于帶下；或因肝失疏泄、肝氣郁結(jié)，日久氣滯血瘀，最終導(dǎo)致少腹瘀滯，沖任受阻，孕卵停滯胞宮外，絡(luò)傷血溢少腹，血結(jié)成塊，愈溢則愈瘀，瘀阻胞絡(luò)，愈溢則愈瘀，不通則痛，進而導(dǎo)致一系列臨床癥狀，故多數(shù)醫(yī)家認為本質(zhì)為少腹血瘀實證[12]。血瘀既是EP的重要致病因素，又是EP的病理產(chǎn)物，因此常見的治療EP的中成藥以及驗方以活血化瘀殺胚為主，很少顧及患者的正氣。筆者以為，孕卵停滯宮外，易致?lián)p失胞絡(luò)，使血液離經(jīng)成虛成瘀，臨床上常虛實夾雜為主，所以治療要點之一當(dāng)扶正與驅(qū)邪并舉。故以“益氣攝血、消癥殺胚”為治則，自擬消癥殺胚煎劑。方中天花粉、姜黃、紫草、蜈蚣可以消癥殺胚，散結(jié)通絡(luò)；黃芪、茯苓益氣養(yǎng)血，驅(qū)邪兼以扶正，以防活血之藥耗氣傷血；丹皮、赤芍涼血活血化瘀；氣為血之帥，氣行則血行，方中配以木香、厚樸為行氣之品，以增強化瘀通絡(luò)之力，且能行氣健脾除滿，減輕患者惡心、嘔吐等癥狀。李時珍《本草綱目》記錄天花粉可以用來通月水，治療胎衣不下。現(xiàn)代藥理研究證明[13]天花粉可直接作用于胎盤合體滋養(yǎng)細胞，使滋養(yǎng)細胞變性壞死，胚胎死亡。紫草能使機體內(nèi)人絨毛膜促性腺激素水平下降，抑制黃體發(fā)育，阻礙妊娠組織生長[14]。另外，依據(jù)筆者臨床經(jīng)驗，治療要點之二是把握EP包塊的治療的時機及方法。消散過早可能導(dǎo)致包塊破裂，血溢脈外，誘發(fā)病灶出血；過遲又恐包塊機化，日久成癥,使輸卵管粘連阻塞,導(dǎo)致不孕或再次異位妊娠。張景岳說“凡積聚未久而元氣未損者,治不宜緩,緩之則養(yǎng)成其勢,反以難制,此其所急在積,速攻可也”。故筆者對β-HCG連續(xù)2次下降大于15%，且腹痛癥狀消失的患者，辯證配以三棱、莪術(shù)、乳香、沒藥、丹參等以加強活血化瘀、消癥散結(jié)之效。《湯液本草》曰：“三棱、莪術(shù)治積塊瘡硬者，乃堅者削之也”。研究發(fā)現(xiàn)[15～18]三棱、莪術(shù)、丹參等能提高異位妊娠患者血漿纖維蛋白溶解酶的活性，加速機化的瘀血塊和胚胎組織變軟、吸收、消散，有利于盆腔包塊的消散。

本組研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后，β-HCG水平及盆腔包塊面積均較前降低。與對照組相比，雖然治療1個月后兩組治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組血清β-HCG水平下降速度及恢復(fù)時間、盆腔包塊減少時間均明顯少于對照組 (P<0. 05)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。說明消癥殺胚煎劑輔助MTX、RU486治療EP效果確切，特別是在縮小包塊、降低患者血清β-HCG水平方面優(yōu)于采用MTX、RU486的患者，并能減輕MTX、RU486引起的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。消癥殺胚煎劑有抑制妊娠滋養(yǎng)細胞增殖、促進其調(diào)亡的作用，這可能是其降低血清β-HCG、縮小異位妊娠包塊治療異位妊娠的機制之一。

綜上所述，消癥殺胚煎劑輔助MTX、RU486治療EP效果較好，患者血清β-HCG下降、盆腔包塊消散速度快，且不良反應(yīng)少。

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