妊娠相關乳腺癌的臨床和病理特點及預后的影響因素分析

靳繼海，劉玉娟，王強

(濱州市人民醫院 1.乳腺外科， 2.兒科，山東 濱州 256600)

妊娠相關乳腺癌(pregnancy-associated breast cancer，PABC)發病人群以育齡期婦女為主，該病的特殊性在于患者發病處于哺乳期或妊娠期，體內激素水平變化導致乳腺生理性增生或肥大，同時伴有乳房的腫脹甚至變硬[1]，因而乳房無痛性腫塊等PABC早期癥狀不易及時發現，或者即使發現有腫塊，由于顧及妊娠因素，往往延遲就診，耽擱治療時機。另外，由于激素的刺激作用，患者上皮細胞增生分化，乳腺腺泡發育成較大的小葉，其毛細血管增多并有充血現象，造成乳房肥大顯著，使得PABC早期診斷較為困難、容易誤診，預后較差[2]。流行病學研究表明，隨著現代婦女生育年齡的推遲，PABC發病率呈現逐年升高的趨勢，對患者生活及生存質量造成嚴重影響，甚至威脅其生命[3]。本研究回顧性分析我院收治的90例PABC患者及同期90例非PABC患者臨床、病理特征及預后差異，探討PABC臨床、病理特點及預后的影響因素，為臨床上該病的診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院2003年1月至2013年12月期間收治的90例PABC患者(設為PABC組)及同期收治的90例非PABC患者(設為非PABC組)作為研究對象。患者入選標準[4]：(1)病例資料如一般情況、診斷、疾病特點、生存狀況、腫瘤分期以及治療方式等真實、完整；(2)疾病的診斷及轉移部位均通過病理檢查或影像學檢查得以證實；(3)病理類型以浸潤性導管癌為主或為浸潤性導管癌兩類(術后石蠟病理分型證實)；(4)均 得到規范化的放、化療或內分泌治療(均按照患者病情及疾病診治方案嚴格進行)。患者排除標準[5]：(1)乳腺癌分期Ⅳ期；(2)病理類型為非浸潤性導管癌(術后石蠟病理分型證實)；(3)手術前在其他醫院接受過新輔助化療方案治療；(4)在其他醫院接受過手術治療；(5)病例資料不完整。PABC組患者平均年齡(36.32±4.86)歲，從發病至接受治療平均時間(8.67±3.28)個月；非PABC組患者平均年齡(36.98±5.09)歲，從發病至接受治療平均時間(9.04±3.12)個月。兩組患者年齡、從發病至接受治療時間等差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者均接受手術治療，如保留乳房手術、傳統根治術或改良根治術等。PABC組術后輔助化療59例，新輔助化療30例，內分泌治療30例，放療52例；非PABC組術后輔助化療43例，新輔助化療29例，內分泌治療62例，放療29例。化療主要采用常規化療方案，如CAF(阿霉素、環磷酰胺和5-氟尿嘧啶)、TAC(葸環類、紫杉類和環磷酰胺)、TA(蒽環類聯合紫杉類)或CMF(甲氨蝶呤、環磷酰胺和5-氟尿嘧啶)等。對腋窩淋巴結陽性、術后病理提示腫瘤最大直徑超過5 cm、接受保留乳房手術患者，采用直線加速器對鎖骨區、患側胸壁、乳腺及內乳區等靶區實施放療。如免疫組化結果激素受體陽性，則使用三苯氧胺行內分泌治療，至少3年。

1.2.2 隨訪 隨訪方式主要包括住院或門診復查、電話隨訪或上門隨訪等，并獲取完整隨訪資料。從治療日開始即進行隨訪調查，隨訪截至2016年12月31日，并以月為單位表示生存時間。PABC組患者平均隨訪時間為(60.78±4.39)個月，非PABC組患者平均隨訪時間為(61.06±5.21)個月。PABC組失訪4例，非PABC組失訪5例。隨訪內容主要包括生存或死亡等生存狀況、腫瘤是否轉移、腫瘤有無復發以及治療整體情況等。

1.2.3 觀察指標及評價標準 根據乳腺癌分期標準(AJCC2003版)[6]判斷患者TNM分級情況：腫瘤最大直徑<2.0 cm為T1，最大直徑2.0～5.0 cm為T2，最大直徑>5.0 cm為T3，病變侵襲至皮膚或胸壁形成炎性乳癌為T4。根據局部淋巴結轉移以及累及情況對患者進行分期[7]：無任何淋巴結轉移發生為N0期；淋巴結發生轉移，有1～3個腋窩淋巴結為N1期；淋巴結發生轉移，有4～9個腋窩淋巴結為N2期；淋巴結發生轉移，有至少10個腋窩淋巴結為N3期。

使用免疫組化技術對患者行孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)、Ki-67、人類表皮生長因子受體-2(HER-2)表達情況進行檢測。所有檢測均按照試劑盒操作說明嚴格執行。

1.2.4 統計學處理 研究結果采用SPSS 18.0軟件處理，以百分比形式表示計數資料，用χ2檢驗進行單因素分析。用Kaplan-Meier法以及Log-rank檢驗進行生存分析，并繪制生存曲線，采用Logistic回歸模型進行多因素回歸分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者腫瘤大小及腋窩淋巴結轉移情況

見表1。

2.2 兩組患者免疫組化結果

使用免疫組化技術檢測兩組患者ER、PR、HER-2及Ki-67的表達情況，結果見表2，顯示PABC組患者PR、ER、HER-2陽性率較低，陰性率較高，而Ki-67過表達發生率較高。

表1兩組患者腫瘤大小及腋窩淋巴結轉移情況

組 別n不同腫瘤最大徑的例數不同淋巴結轉移數的例數<2 cm2～5 cm>5 cm0個1～3個4～9個≥10個PABC組9015(16.67)38(42.22)37(41.11)27(30.00)18(20.00)32(35.56)13(14.44)非PABC組9018(20.00)52(57.78)20(22.22)45(50.00)6(6.67)29(32.22)10(11.11)

注：括號中為構成百分比

表2兩組患者免疫組化結果

例

注：括號中為構成百分比

2.3 兩組患者臨床、病理特征的比較

對兩組患者臨床病理特征進行單因素分析顯示：PABC組在ER陰性率、Ki-67過表達、腫瘤最大直徑、腋窩淋巴結轉移方面較非PABC組差異有統計學意義(P<0.05)，而在PR陰性率、HER-2情況、哺乳史、TNM分期、新輔助化療、三陰性乳腺癌方面較非PABC組差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3兩組患者臨床、病理特征的比較

例

2.4 兩組患者隨訪結果比較

見表4，兩組間3年生存率及無病生存率差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.5 PABC患者預后影響因素的Logistic回歸分析

對上述可能影響PABC預后的因素如ER、Ki-67、腫瘤最大直徑、淋巴結轉移情況等進行Logistic多因素回歸分析，結果表明，上述4種因素均為影響PABC患者預后的獨立因素，詳見表5、6。

表4兩組患者隨訪結果比較

組 別n死亡/例3年生存率/%復發轉移/例無病生存率/%PABC組902967.783561.12非PABC組901484.441880.00χ2值5.4416.093P值0.0210.014

表5PABC患者總生存的影響因素分析

影響因素βWaldPOR95%CIER0.2986.8980.0121.3371.076～1.669Ki-670.2714.4870.0110.7850.617～0.932腫瘤最大直徑0.58219.7230.0000.5640.465～0.763淋巴結轉移0.45910.0870.0000.6090.574～0.875

表6PABC患者無病生存的影響因素分析

影響因素βWaldPOR95%CIER0.4567.9640.0091.0250.809～1.214Ki-670.3676.8680.0080.8790.769～1.097腫瘤最大直徑0.65410.5470.0020.7690.587～0.869淋巴結轉移0.5768.7650.0050.7090.621～0.886

3 討 論

與普通乳腺癌類似，PABC的發生、發展與患者自身生理、遺傳以及環境因素密切相關，其臨床表現也多為局限性腺體增生或伴有乳房腫塊，但無疼痛感，少部分患者會出現乳頭溢液，呈血性，晚期可見皮膚破潰、乳頭凹陷等表現。PABC主要發生在妊娠或哺乳期間，該時期患者體內發生多激素水平的變化，使得該病在生物學特征、診斷方法、臨床特征、治療方案及預后等方面均有其特點[8]，主要表現為：(1) 在妊娠哺乳期患者乳腺血流增多，乳腺組織密度增加，其病理改變類似積乳或乳腺炎，容易導致診斷延誤，錯過治療最佳時機。(2) 在妊娠期患者體內激素如雌二醇、雌酮、腎上腺皮質激素等水平明顯增加，有利于癌細胞的增殖，同時患者免疫功能降低，可促進腫瘤的生長。(3) 由于顧及胎兒或采用母乳喂養方式，患者容易忽略自身疾病而未及時就診，易造成局部淋巴結轉移，此時已為疾病晚期，預后較差。疾病診斷延誤、腫瘤分期較晚是PABC患者生存率較低的兩個最主要因素[9]。在本研究中，PABC組患者TNM分期Ⅰ～Ⅱ期者占43.33%，Ⅲ期者占56.67%，腫瘤最大直徑>5 cm者占41.11%，腋窩淋巴結轉移率為70.00%，較之非PABC組患者，在腫瘤最大直徑、淋巴結轉移方面差異具有統計學意義。

在腫瘤病理類型及乳腺象限分布方面，PABC與普通乳腺癌無明顯差別，均為浸潤性導管癌，其中淋巴結轉移較常見，少見浸潤性小葉癌[10]。本研究PABC組患者ER、PR、HER-2陽性率分別為36.67%、43.33%、32.22%，PABC患者ER陰性率較高可能系患者血液中孕酮與雌二醇水平較高，競爭性結合腫瘤受體導致的假陰性。作為影響乳腺癌患者預后的重要指標之一，Ki-67與腫瘤增殖力呈正相關，Ki-67值越大，腫瘤惡性程度越高，其預后越差[11]。本研究PABC組患者Ki-67過表達率就明顯高于非PABC組。

由于診斷的延誤，當觸及到明顯乳房腫塊時，僅有少數PABC患者在短時間內得到治療，而大多數患者在產后3個月后才被確診，導致大多數PABC患者腫瘤分期較晚、預后較差。在校正年齡與分期后，回顧性配對研究結果表明，PABC患者5年總體生存率及無復發生存率低于非PABC患者，因此妊娠可能與患者預后有關[12]。本研究對PABC預后影響因素進行Logistic多因素回歸分析顯示，ER陰性率、Ki-67過表達、腫瘤最大直徑、淋巴結轉移是影響PABC預后的獨立因素。

綜上所述，PABC容易診斷延誤，淋巴結轉移率較高，且TNM分期較晚、ER陰性率較高。在確診時間、發病年齡相近、病理類型相同情況下，PABC患者比非PABC患者3年總生存及無病生存率明顯降低。ER陰性率、Ki-67過表達、腫瘤最大直徑、淋巴結的轉移是影響PABC預后的獨立因素。因此，加強產前、妊娠哺乳期乳腺的檢查，并選擇恰當檢查方法，有利于該病的早發現、早診斷，進而根據患者的實際情況進行針對性的綜合治療，對改善PABC預后及延長患者生存期具有重要的臨床意義。

[參考文獻]

[1] 張如艷,李惠平,嚴穎,等.妊娠相關乳腺癌33例臨床病理特征及預后分析[J].癌癥進展,2016,14(6):535-538.

[2] 富澤龍,張琳,于冰,等.妊娠中期乳腺癌輔助化療保留乳房保嬰治療一例報告[J].中華腫瘤防治雜志,2016,23(17):1192-1195.

[3] 熊秀英,熊秀蘭.心理護理對妊娠期合并乳腺癌患者護理效果的探討[J].解放軍預防醫學雜志,2016,8(S2):12-15.

[4] 謝瑜,丁瑩瑩.妊娠相關乳腺癌三例[J].放射學實踐,2016,31(10):1016-1017.

[5] 陳平.妊娠哺乳期乳腺癌30例診治體會[J].中國醫刊,2017,52(2):92-95.

[6] 宗燕燕,路曉慶,高宇.妊娠哺乳期乳腺癌一例及文獻復習[J].中國藥物與臨床,2015,8(10):1488-1490.

[7] 梁艷,張麗娜,楊艷芳,等.77例妊娠哺乳期乳腺癌的臨床特點及預后分析[J].中華普通外科雜志,2015,30(4):300-303.

[8] al AMRI A M.Clinical presentation and causes of the delayed diagnosis of breast cancer in patients with pregnancy associated breast cancer[J].JFCM,2015,22(2):96-102.

[9] 滕牧洲,陳利娜,盧嚴方,等.妊娠期乳腺癌相關基因的生物信息學分析[J].解剖學報,2016,47(3):348-352.

[10]封偉亮,楊紅健.年輕乳腺癌患者治療后生育相關問題進展[J].現代腫瘤醫學,2016,24(10):1649-1652.

[11]NAHED A S,SHAIMAA M F.Ki-67 as a prognostic marker according to breast cancer molecular subtype[J].Cancer Biol Med,2016,13(4):496-504.

[12]張惠,鄧立強,向素芳,等.超聲及超聲引導下粗針穿刺活檢對妊娠期乳腺癌的診斷價值[J].實用婦產科雜志,2016,32(6):453-455.