雙歧桿菌與復方谷氨酰胺腸溶膠囊聯合用藥對胃腸功能紊亂患者腸粘膜屏障功能以及炎癥因子的影響

鄭麗萍 文武

(成都市第二人民醫院消化內科，四川 成都 610017)

胃腸功能紊亂，即功能性胃腸病或胃腸神經官能癥，是排除器質性病變的前提下出現的慢性或復發性胃腸道癥候群。胃腸功能紊亂在臨床上極為常見，普通人群中患病率及就診率分別高達34.6%、62.1%，嚴重影響患者的生活，已成為熱點公共衛生問題[1]。羅馬Ⅲ診斷標準根據癥狀及部位將成人胃腸功能分為6大類28中疾病，其中以腸易激綜合征和功能性消化不良最為常見[2]。大量研究發現胃腸功能紊亂的發生可能與遺傳、環境、飲食、心理及炎癥等因素有關，病理機制可能涉及腸道菌群失調、胃腸動力紊亂、腦——腸軸功能紊亂等[3]。谷氨酰胺屬于人體條件必須氨基酸，與腸道免疫功能密切相關，是構建腸道黏膜功能不可缺少的部分[4]。雙歧桿菌是人與動物腸道菌群的重要組成部分，可作為益生菌在食品、藥品及飼料中添加，對人體有生物屏障、免疫增強、改善胃腸道功能、抗衰老等作用[5]。雙歧桿菌與谷氨酰胺治療胃腸功能紊亂的臨床觀察方面已有相關報道，但并未對其機制進行研究。本文通過觀察腸屏障功能與炎癥因子指標，結合藥理研究結果對雙歧桿菌與谷氨酰胺治療胃腸功能紊亂機制進行研究，旨在為雙歧桿菌與谷氨酰胺的合理使用提供理論依據。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月至2017年10月在我院進行治療的胃腸功能紊亂腹瀉患者100例進行研究。其中對照組男性21例，女性29例；年齡25～58歲，平均年齡39.69±7.82歲；腹瀉次數3～8次·d-1，平均4.13±3.09次·d-1。觀察組男性19例，女性31例；年齡28～54歲，平均年齡38.29±8.15歲；腹瀉次數4～9次·d-1，平均4.69±3.27次·d-1。兩組患者性別、年齡、腹瀉次數等一般資料經統計均無顯著性差異(P>0.05)。

納入標準：①符合人民衛生出版社9版《內科學》[6]中胃腸功能紊亂腹瀉相關診斷；②患者意識清晰，可與醫護人員進行正常交流；③患者已獲知情同意；④糞便致病菌檢查陰性，白細胞在3個/HP以下；⑤無雙歧桿菌及谷氨酰胺禁忌癥。

排除標準：①肝腎功能異常者；②嚴重心臟病、惡性腫瘤等嚴重疾病患者；③孕婦及哺乳期婦女；④嚴重感染病患者。采用隨機數字表法將患者分為兩組，每組各50例。

1.2 方法

兩組患者均進行常規治療，根據患者臨床癥狀給予降溫、靜脈補液、糾正電解質平衡、補充維生素等治療。對照組在常規治療基礎上給予雙歧桿菌活菌膠囊(商品名：麗珠腸樂，由麗珠集團麗珠制藥廠生產，批準文號：國藥準字S10960040，規格0.35 g/粒)每次2粒，早晚各1次。觀察組在對照組基礎上加以復方谷氨酰胺腸溶膠囊(地奧集團成都藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H51023598)飯前口服，一日3次，一次2-4粒。兩組患者治療周期均為8 w。

1.3 評價指標

1.3.1 療效判定

療效判定標準：在完成整個療程后對療效進行評價，分為痊愈、有效與無效。痊愈：經治療后癥狀完全消失，大便形狀、次數、常規檢查等均恢復正常；有效：經治療后癥狀明顯得到緩解，大便次數、性狀、常規檢查較治療前明顯改善；無效：經治療癥狀、大便次數、性狀、常規檢查未得到緩解甚至加重。

1.3.2酶聯免疫吸附試驗檢測血漿二胺氧化酶、降鈣素原、C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素6

在治療前及療程結束后抽取患者空腹靜脈血4 ml，分別用酶聯免疫吸附試驗檢測血漿二胺氧化酶、降鈣素原、C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素6指標值。

1.3.3高效液相色譜-示差法測定尿乳果糖/甘露醇比值

治療前及療程結束后收集患者尿液，尿液收集方法：患者早晨排空尿液后服用純凈水100 ml，乳果糖10 g及甘露醇5 g，禁水2 h，禁食6 h，收集6 h尿液并計量置-80℃冰箱保存待檢，采用高效液相色譜-示差法測定尿乳果糖/甘露醇比值。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組療效判定結果對比

觀察組痊愈35例，有效13例，無效2例，有效率為96.9%(48/50)，對照組痊愈28例，有效13例，無效9例，有效率為82.0%(41/82)。觀察組有效率明顯高于對照組(χ2=5.005，P=0.025)。

2.2 治療前、后腸粘膜屏障功能指標對比

與治療前相比，治療后兩組患者血漿二胺氧化酶、降鈣素原及尿乳果糖/甘露醇比值均明顯下降(P<0.05)，但觀察組下降幅度明顯大于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子對比

兩組治療后超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素6均明顯下降(P<0.05)，但觀察組下降幅度更為明顯(P<0.05)，見表2。

表1 治療前、后腸粘膜屏障功能指標

注：與治療前相比，*P<0.05，與對照組相比，#P<0.05。

表2 兩組患者治療后炎癥因子對比

注：與治療前相比，*P<0.05，與對照組相比，#P<0.05。

3 討論

胃腸功能紊亂是一組胃腸綜合征的總稱，大多伴有精神因素背景，主要表現為胃腸運動功能紊亂，在生化指標及病理解剖方面并無實質性的改變，不包括因其他疾病而導致的胃腸功能紊亂，臨床癥狀主要表現為腹脹、腹痛、便秘、腹瀉等，其中以腹瀉較為常見，多見于青壯年及術后患者。此病病程較長，容易持續及反復發作，對患者的生活、工作與學習均有較大的影響。

腸道除消化吸收營養物質外，還具有阻止細菌、內毒素及其他毒素進入體內的屏障作用，胃腸功能紊亂的患者胃腸道功能處于應激狀態，腸道屏障功能被破壞，腸黏膜通透性增加[7]。腸屏障功能在臨床上無法直接測定，臨床上多以二胺氧化酶、降鈣素原及尿乳果糖/甘露醇比值為指標，當腸粘膜屏障功能受損時二胺氧化酶、降鈣素原大量釋放入血，導致其血漿內水平升高。尿乳果糖/甘露醇比值主要是依據乳果糖和甘露醇不易被腸道吸收，檢測其尿液中含量可用于判斷腸黏膜的通透性，是目前最常用于檢測腸屏障功能的指標，若尿乳果糖/甘露醇比值升高則提示腸粘膜功能受損。本文結果顯示治療后兩組血漿二胺氧化酶、降鈣素原及尿乳果糖/甘露醇比值均明顯下降，且觀察組下降幅度明顯大于對照組。雙歧桿菌為腸道益生菌可通過調整腸道正常菌群以增強腸道屏障功能已被廣泛認可。谷氨酰胺是一種必須氨基酸，是腸黏膜上皮重要的能量來源，可通過為腸黏膜快速增值細胞提供能量而促進細胞增值，抑制凋亡，同時還可誘導產生谷胱甘肽而提高抗氧化能力，對炎癥因子的釋放有一定的抑制作用，提高腸道免疫力等多種方式共同作用以提高腸屏障功能。

炎癥在胃腸功能紊亂患者的發病中起著重要的作用，在炎癥因子、神經遞質、胃腸激素等共同作用下可導致患者胃腸道動力異常，持續地炎癥反應還可增加內臟的敏感性，還可引起部分患者平滑肌起搏細胞Cajal間質細胞形態改變，對于神經肽含量及其免疫反應神經元的數量增加等。除腸道炎癥外，腸道菌群失調也與胃腸功能紊亂的發生關系密切，有研究顯示腸道菌群失調可引起胃腸功能紊亂患者腸道內存在低度炎癥而導致患者的內臟高敏感性，另外食物敏感也可導致全身黏膜(包括胃腸道黏膜)內炎癥細胞浸潤與活化。新近研究發現牛奶過敏是導致兒童胃腸功能紊亂的一個危險因素。本文結果顯示兩組治療后超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素6均明顯下降，但觀察組下降幅度更為明顯。超敏C反應蛋白是炎癥標志物的一種，升高后可激活補體系統誘導黏附分子表達。腫瘤壞死因子α和白介素6均屬于促炎因子，可誘發胃腸功能紊亂患者腸粘膜炎癥反應的發生。雙歧桿菌對于腸道淋巴組織以增強巨噬細胞活性，對細胞免疫和體液免疫均有促進而起到抑制炎癥的作用。藥理學研究發現[8]，谷氨酰胺可抑制膿毒癥時腹腔巨噬細胞合成腫瘤壞死因子α與白介素6，提示其具有較強的抗炎作用，與本文檢測結果相一致。

綜上所述，雙歧桿菌與復方谷氨酰胺腸溶膠囊聯合用藥治療胃腸功能紊亂較單獨使用雙歧桿菌可明顯提高療效，其機制可能與聯合用藥可提高腸道粘膜屏障功能，降低炎癥反應有關。本文所選病例較少、指標有限，取得的結果可能有一定偏差，下步將進行多中心擴大樣本量，增加免疫功能等指標以進一步深入研究。

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3 Camilleri M. Review article: biomarkers and personalised therapy in functional lower gastrointestinal disorders[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 42(7): 818-828.

4 張玉紅, 劉麗娟, 白懷忠. 奧美拉唑結合楓蓼腸胃康顆粒治療慢性糜爛性胃炎的臨床觀察[J]. 四川生理科學雜志, 2017(3): 121-123.

5 胥振國, 蔡玉華, 劉修樹,等. 雙歧桿菌研究進展及應用前景[J]. 中國生物制品學雜志, 2017, 30(2): 215-220.

6 葛均波, 徐永健. 內科學. 第8版[M]. 北京: 人民衛生出版社, 2013, 107-109.

7 黃蓉, 歐希龍. 腸道黏膜屏障功能損傷機制及其防治的研究進展[J]. 現代醫學, 2015, 12(5): 659-662.

8 de Urbina JJO, San-Miguel B, Vidal-Casariego A, et al. Effects of oral glutamine on inflammatory and autophagy responses in cancer patients treated with abdominal radiotherapy: a pilot randomized trial[J]. Int J Med Sci, 2017, 14(11): 1065-1071.